异烟肼和利福平的肝毒性及其代谢机理研究

摘要

结核病是由结核分支杆菌感染引起的疾病,最早以肺结核病多见,近年来肺外结核菌感染及不典型结核病也较常见。结核病在世界范围内仍是发病率和死亡率最高的疾病之一。世界卫生组织(WHO)预计,如果得不到有效的治疗,今后10年内全球至少将有3000万人死于结核病。在我国,仅2008年1-9月就新发结核病77万人,因此目前抗结核治疗形势仍然十分严峻。 在结核病的治疗方案中,异烟肼和利福平仍是世界卫生组织推荐的、不可替代的一线用抗结核药。异烟肼通过抑制结核杆菌细胞所特有的分枝菌酸的合成,使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡;利福平则可以抑制细菌RNA多聚酶,阻碍mRNA合成,从而达到抑菌和杀菌作用。二者对于繁殖期和静止期状态的细菌均有较强的杀菌、抑菌作用,联合应用对杀死细胞内外结核杆菌有协同效果并可减少耐药性,但两药合用时肝脏毒性发生的几率却明显增加,有时甚至发生急性肝脏衰竭危及生命。虽然临床抗结核药物肝脏损伤现状仍十分严重,抗结核药物导致肝损伤的机制却尚未阐明,因此对抗结核药物所致肝脏损害的机制进行更深入的研究就显得尤为重要。 研究认为异烟肼和利福平合用时,二者在体内的代谢转化过程改变,其特定代谢物水平升高是导致肝毒性的重要因素。肝脏细胞色素P450酶(P450,CYPs)是催化异烟肼和利福平在体内代谢的主要酶类。目前已知的CYPs的种类超过1000多种,人肝脏中CYP 3A4的含量最丰富,约占其CYPs总量的40%,并参与50%以上常用药物种类的代谢。CYP 2E1在肝脏中的含量只占其中CYPs总量的7%左右,也只代谢2%左右种类的常用药物。但这两种酶均在异烟肼和利福平合用后其代谢产物乙酰肼和/或肼生成增加、肝毒性产生过程中发挥关键作用。

关键词 异烟肼 利福平 细胞色素 联合应用　

目录

摘要 I

第1章 异烟肼和利福平的肝脏毒性 3

1.1异烟肼和利福平肝脏毒性的发生率、病理学和临床特征 3

1.1.1异烟肼肝脏毒性的发生率、病理学和临床特征 3

1.1.2利福平肝脏毒性的发生率、病理学和临床特征 4

1.3异烟肼和利福平联合作用致肝脏毒性发生率 4

第2章异烟肼和利福平药物代谢和毒性机制 5

2.1异烟肼药物代谢和毒性机制 5

2.2利福平药物代谢和毒性机制 ·5

2.3异烟肼和利福平联合作用毒性机制研究进展 6

2.4异烟肼和利福平联合用药肝脏毒性增加的机制························6

2.5异烟 肼和利福平联合用药肝脏毒性的发生率、病理特征·························7

2.6异烟 肼和利福平合用肝毒性与其他因素的关系······························7

第3章 展望························································8

3.1 展望···························································8

3.2异烟肼和利福平联合用药存在的问题及对策·························8

参考文献··························································10

致谢······························································11