吉非替尼合成工艺研究和质量控制

摘要

吉非替尼,化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，是一种喹唑啉的衍生物，由阿斯利康公司研制的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗非小细胞肺癌。

本范文旨在探索出一条适宜工业化生产的吉非替尼合成路线，降低生产成本，减轻患者的经济负担。

目的：建立并优化吉非替尼制备方法，制定质量控制标准。

方法：通过对吉非替尼合成路线进行筛选，最终选择以6-乙酰氧基-7-甲氧-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为起始原料，在甲苯体系中依次与三氯氧磷、3-氯-4-氟苯胺反应，在喹唑啉酮4位引入苯胺片段，继而在碱性条件下水解，得到4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇；然后在乙腈体系中与氯丙基吗啉反应得到吉非替尼粗品，经过精制、专晶后得到目标产物。

结果：合成目标化合物吉非替尼，结构经红外、质谱、核磁共振、高效液相等结构确认，结果表明合成化合物的质量指标、结构与目标要求一致。

结论：根据设计的吉非替尼合成路线，以6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为初始原料，经氯化，胺化，水解，一次精制，二次精制，专晶等六步反应，成功合成目标化合物。

关键词　吉非替尼；合成；质量指标

目录

摘要 I

第1章 绪论 1

1.1非小细胞肺癌及其治疗 1

1.1.1非小细胞肺癌 1

1.1.2一般治疗方案 1

1.2吉非替尼 2

1.2.1 简介 2

1.2.2 性质 2

1.2.3 吉非替尼作用机制 3

1.3 吉非替尼已有合成方法 3

第2章 实验部分 8

2.1 实验部分 8

2.1.1 所有仪器及型号 8

2.1.2 所用一般仪器 8

2.1.3 所用试剂及溶剂 9

2.1.4 起始原料 9

2.1.5 吉非替尼合成路线 10

2.2 4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的合成 10

2.2.1 操作步骤 10

2.2.2 4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯质量标准 11

2.3 4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的合成 12

2.3.1 操作步骤 12

2.3.2 4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇质量标准 12

2.4 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺的合成 12

2.4.1 操作步骤 12

2.4.2 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺质量标准 13

2.5 吉非替尼一次精制 13

2.5.1 操作步骤 13

2.6 吉非替尼二次精制 14

2.6.1 操作步骤 14

2.6.2 吉非替尼二次精制品质量标准 14

2.7 吉非替尼专晶 15

2.7.1 操作步骤 15

2.7.2 吉非替尼质量标准 15

2.7.3 吉非替尼标准品及相关杂质 16

2.7.4 产物分析鉴定 18

2.7.5 产物晶型鉴定 28

第3章 总结 29

3.1 结论· 29

参考文献 30

致谢 31