七叶一枝花寒性中药的抗肿瘤研究进展(二)

甾体皂甙是主要活性成分，占总化合物的80%以上，甾体皂甙的研究在天然产物化学中一直占有重要的地位。其苷元主要为异螺耔甾烷醇类的薯蓣皂甙元和偏诺皂苷元。实验证明，不同年限的七叶一枝花含有的薯蓣皂甙元含量也明显不同。

1、薯蓣皂甙元

薯蓣皂苷元是生产甾体激素类药物的重要基础原料。甾体激素具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，是治疗风湿、心血管、淋巴白血病、皮肤病、抗肿瘤和抢救危重病人的重要用药。本品是重要的甾族皂苷元，是半合成甾族化合物的重要原料。

2、偏诺皂甙元

偏诺皂甙元是中药重楼的主要活性成分。偏诺皂甙元是中药重楼的生物活性成分的甙元。合成的关键步骤是区域选择性转化胆甾-5-烯-16,22-二酮-3,26-二醇成为胆甾-5,16-二烯-22-酮-3,26-二醇. 此关键反应步骤也可用于cephalostatin 和 OSW-1的合成。

（二）其他成分研究   

除薯蓣皂甙元和偏诺皂苷元外，七叶一枝花还含有山萘酚-3-O-鼠李糖（1-4）、葡萄糖苷等5种；18种氨基酸及肌酸酐，以重量计量相对含量，其中丙氨酸、天冬酰胺、氨基丁酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸含量为最高；蚤休苷及蚤休土的宁苷、酚类、脂肪酸酯、生物碱、多糖、肌氨酸、微量元素等，在其药理上都起着重要作用。

三、抗肿瘤的药理作用研究

（一）体外抗肿瘤作用研究

1、醇提物

王强等用七叶一枝花的甲醇提取物作用于小鼠纤维细胞，发现其具有很强的细胞毒活性，且随质量浓度的增大而增强。甲醇提取物的作用明显，一样品在10g／mL的抑制率就达到58.3％，所有的样品在104g／mL时的抑制率均高达95％以上，表现了强的生理活性。在对重楼进行了细胞毒活性物质测定中，报道发现七叶一枝花的水、甲醇和乙醇提取物对肺癌、乳腺癌、结肠腺癌、肾腺癌、胰腺癌、前列腺癌6种肿瘤细胞均有明显的抑制作用，并证明其中成分对肿瘤细胞有抑制作。

2、重楼皂甙

研究人员对从云南白药中分得的平重楼皂苷单体I和VI的研究，认为其具有较强细胞毒性。总皂苷体外对瘤细胞的影响结果证明重楼总皂苷对动植物肿瘤细胞DNA、RNA的生物合成有较强的抑制作用。

（二）体内抗肿瘤作用研究

重楼有效成分皂苷对动物移植性肿瘤等有明显的抑制作用。石小枫等观察重楼总皂苷对HZZ动物移植性肿瘤生长的影响，发现重楼总皂苷水溶液均能明显抑制Hzz瘤细胞的生长；同时还能干扰组织DNA、RNA的生物合成。

（三）临床抗肿瘤作用研究

临床用含七叶一枝花的莲花宝胶囊治疗中晚期恶性肿瘤118例，发现其疗效可靠，适用于多种肿瘤的治疗，其中七叶一枝花可针对性的杀灭癌细胞，抑制和控制癌肿的发展，达到稳定病情、缩小病灶、抗癌消瘤之效。具报道鼻咽清毒颗粒为鼻咽癌放疗患者良好的辅助药物，该药主要由菊花、七叶一枝花等组成，具有清热解毒、活血祛瘀，消肿止痛之功效。

此外，近年发现，以七叶一枝花为主药的著名云南白药具有抗癌作用，临床用于治疗胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、白血病等已取得了一定的疗效。

四、抗肿瘤作用机制的研究

（一）抑制肿瘤增殖

肿瘤细胞增殖是肿瘤生长、转移的基础，抑制肿瘤细胞的增殖是抗肿瘤的重要手段之一 。李唏等采用 MTT法证实 ，七叶一枝花醇提取液对人结肠癌细胞增殖具有抑制作用。即随着作用时间的延长和药物浓度的增加，醇提取液对细胞增殖的抑制效果越来越明显，存在量效关系和时效关系。此外，重楼醇提物还对肺癌、胃癌等多种细胞株的增殖有一定的抑制作用

（二）促进细胞调亡

断绝癌细胞的繁殖功能是大多数抗肿瘤药物最主要的作用机制。细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是由细胞内特定基因激活、表达、调控的一种细胞自主性、有序性的死亡方式 。抗肿瘤药物可通过损伤肿瘤细胞DNA、阻碍DNA的修复、干扰MNAR的转录等作用使肿瘤细胞的细胞周期异常而诱发调亡或坏死。药理学研究发现，七叶一枝花提取物及皂苷类成分对肿瘤细胞周期具有很好的抑制作用。抑癌基因的表达主要体现在以下几个方面

1、阻滞肿瘤细胞增殖周期

肿瘤细胞的增殖都需要经历DNA合成前期(G1)、合成期(S)、合成后期(G2)和有丝分裂期(M)4个不同的时期。七叶一枝花醇提物能够作用于肿瘤细胞增殖周期，使其增殖周期受阻，从而诱导其发生凋亡。体外实验探究了醇提物抗肿瘤作用的机制，结果显示醇提物能显著抑制血管内皮细胞的生长，将血管内皮细胞周期阻滞于G期。研究表明，七叶一枝花提取液及皂苷能够不同程度抑制肿瘤细胞有丝分裂，发挥抗肿瘤活性。

2、影响癌基因和抑癌基因的表达

李涛发现七叶一枝花醇提物能抑制肿瘤细胞的增殖，并促进其凋亡。有研究证实，血小板源性基因PDGF—B是原癌基因的编码产物，是一种重要的血管生成因子，能通过促进血管内皮细胞的增殖及新血管的生成，来促进肿瘤的增殖、侵袭与转移。实验结果显示，七叶一枝花醇提物对人胃癌裸鼠移植瘤细胞的增殖能力存在明显的抑制作用，并抑制其血管生成 。

3、影响细胞凋亡信号传导

细胞内外存在着多种类、多途径的诱导细胞凋亡的信号途径。细胞凋亡过程中关键激酶的活性改变直接影响到细胞凋亡的产生。江皓等通过体外实验发现重楼皂苷I能抑制胰腺癌细胞的增殖，并能够诱导细胞凋亡，其机制可能与重楼皂苷I降低PI3K、Bcl一2蛋白表达、增加 Bax及 caspase一3蛋白表达有关。研究认为，人肺腺癌细胞的凋亡可能是通过多种信号传导通路相关基因的表达来实现的，这些基因表达水平的综合作用决定着肿瘤细胞的凋亡与否。

（三）抑制肿瘤细胞转移