半夏的生物活性及其毒性的研究_开题报告

文献综述

半夏为天南星科多年生草本植物半夏的块茎，因“五月半夏生，盖当夏之半”而得名。其性味辛温，有毒，归肺、脾、胃经。本品辛温而燥，为燥湿化痰、温化寒痰之要药，善治脏腑之湿痰；为止呕之要药，多种原因引起的呕吐皆可随证配伍运用，对痰饮或胃寒呕吐尤宜。半夏辛开散结，化痰消痞，亦可治梅核气、痰热结胸、心下痞满等证；外用可消肿止痛，治疗瘿瘤痰核、痈疽肿毒及毒蛇咬伤。

（一）半夏药物的化学成分

半夏含半夏淀粉75.74%、生物碱、β-谷甾醇、葡萄糖苷、胡萝卜苷、草酸钙、半夏蛋白、氨基酸、脂肪酸、无机元素、半夏胰蛋白酶抑制物、胆碱等。其中，氨基酸计16种，有天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、赖氨酸等；多种脂肪酸如棕榈酸、硬脂酸、油酸、α-亚麻酸、β-亚麻酸等。无机元素计18种，有A1，Fe，Ca，Mg，K，Na，Ti，Mn，P，Zn等；生物碱类如左旋盐酸麻黄碱等；及挥发油成分，运用毛细管气相色谱分离、质谱法鉴定出65个成分。其中一些得率较高的物质具有生理活性，如茴香脑等。

近十年，随着分离与检测分析设备发展与更新，在半夏化学成分的研究上也取得了一定的进展。2005年何萍等从半夏乙醇提取物的石油醚萃取部分分离鉴定了6个化合物：豆甾-4-烯-3-酮（stig-mast-4-en-3-one）（Ⅰ），环阿尔廷醇（cycloartenol)(Ⅱ)，5α，8α-桥二氧麦角甾-6,22-双烯-3-醇（5α，8α-epidioxyergosta-6,22-dien-3-ol)(Ⅲ)，β-谷甾醇-3-O-β-D-葡萄糖苷-6ˊ-O-二十烷酸酯（β-sitosterol-3-O-β-D-glucoside-6ˊ-eicosanate)(Ⅳ)，α-棕榈精（α-monpalmitin)(Ⅴ),β-谷甾醇（β-sitosterol)（Ⅵ）。经MTT实验表明：化合物Ⅲ对人体肿瘤细胞株HCT-8，Bel-7402，BGC-823，A549，A2780具有一定抑制作用。结论：化合物Ⅰ~Ⅳ均为首次从该植物中分离得到。

2007年，杨虹等采用硅胶柱及SephadaxLH-20凝胶柱色谱法，运用波谱方法确定结构。结果首次从半夏中分离得到为大黄酚、正十六碳酸-1-甘油酯、octadeca-9、12-dienoicacidethvlester、onogalactosyldiacyglycerol、3-O-(6ˊ-O-棕榈酰基-β-D-吡喃葡萄糖基）豆甾-5-烯、1，6：2，3-dianhydro-β-D-allosep，邻二羟基苯酚等7种化合物。

2013年，张之昊等用多种色谱技术进行分离纯化，通过理化性质和波普数据鉴定其化学成分的结构，对半夏乙醇提取物的化学成分进行分离鉴定，从半夏乙醇提取物中分离鉴定了9个化合物，分别为：尿嘧啶（1）、5ˊ-硫甲基-5ˊ-硫代腺（2）、腺苷（3）、大黄酚（4）、5-羟甲基糠醛（5）、烟酰胺（6）、（2S）-1-O-（9Z，12Z-十八烷二烯基）-3O-β-半乳糖基甘油（7）、胡萝卜苷（8）、β-谷甾醇（9），其中2、6、7为首次从该植物中分离得到。

（二）半夏药理作用的现代研究

目前半夏中比较明确的有效成分主要为生物碱中的麻黄碱，有止咳作用，β- 谷甾醇有止咳、抗癌、抗炎、降血胆固醇水平等药理作用，这两个成分均可作为质量评价指标之一，总游离有机酸有较强的止咳作用。半夏中的脂肪酸、挥发油等成分目前尚未见到明确的药理活性报道，上述活性成分的药理活性与半夏功效有无关联也缺乏研究。现代研究证实半夏蛋白具有明显的生殖毒性, 临床可用于抗早孕，但针对半夏蛋白的抗早孕活性和生殖毒性的“量效关系”和“量毒关系”、体内过程、作用机制均缺乏研究，半夏中是否还有其他的功效成分和毒性成分？如何快速、准确地去捕捉这些成分？这些成分作为功效和毒性物质基础其“量效和量毒关系”如何？甚至这些物质基础与半夏功效之间的关联性如何？均是有待于进一步研究的问题。

1、对呼吸系统的作用

1.1镇咳：半夏具有明显的镇咳作用，与可待因相似但作用稍弱。半夏煎剂0. 06g/ kg灌胃，对电刺激猫喉上神经或胸腔注入碘液引起的咳嗽具有明显的抑制作用，其作用与可待因同样发生于给药后30min，药效能维持5h以上，但镇咳作用比磷酸可待因1 mg/ kg灌胃的效力略差。

生半夏和清半夏的混悬液分别给小鼠灌胃，对氨熏所致的咳嗽均有明显的抑制作用，止咳率分别为60%、53.3%。颖家半夏和颖野半夏使氨水引起的小鼠咳嗽次数减少和枸椽酸致豚鼠咳嗽的潜伏期延长。

1.2祛痰：生半夏和清半夏的乙醇提取物给小鼠灌胃，用酚红法测得清半夏的乙醇提取物有一定的祛痰作用，而生半夏未见明显的祛痰作用。但给犬口饲半夏时，不能使气管黏膜的分泌增加，因此其祛痰作用及机理还存有争议。

1.3治疗矽肺：给大鼠气管注入石黄粉混悬的生理食盐溶液，可制成矽肺模型。连续给予姜半夏则抑制矽肺的形成，使肺重量减低，减少肺的胶原含量，并使病理变化减轻。

2、对消化系统的作用

2.1镇吐：半夏能激活迷走神经传出活动而具有镇吐作用。半夏能显著升高猫的阿扑吗啡最小催吐量，能抑制犬硫酸铜或阿扑吗啡所引起的催吐，其有效成分为水溶性的葡萄糖醛酸衍生物和水溶性苷。考察半夏生品与新、老法制品煎剂对家鸽硫酸铜致吐保护实验，结果表明，半夏生品与新法制品煎剂能显著地减少动物呕吐次数，但不减少动物只数，减吐率分别为52%和50 %，而老法制品没有明显的镇吐作用。

2.2对胃肠道的影响：半夏水煎醇沉液具有抗大鼠幽门结扎性溃疡、消炎痛性溃疡及应激性溃疡的作用，其抗溃疡作用的药理基础可能是减少胃液分泌，降低胃液游离酸度和总酸度，抑制胃蛋白酶活性，保护胃黏膜，促进胃黏膜的修复等。姜矾半夏和姜煮半夏对大鼠胃液中PEG2的含量和胃蛋白酶活性无明显影响，显著抑制小鼠胃肠运动，而生半夏对小鼠胃肠运动呈显著促进，对大鼠胃液中PEG2的分泌呈显著抑制，对胃黏膜损伤较大，说明半夏经姜制后毒性降低。

2.3对肝胆的影响：半夏具有肝酪氨酸转氨酶(TA)活性上升作用，其作用是使血中皮质酮上升和增强皮质酮的TA诱导作用。另外，半夏对家兔有促进胆汁分泌作用，能显著增强在肠道中的输送能力。

3、对循环系统的作用

半夏有较明显的抗心律失常作用。给犬静脉注射半夏浸剂后，使氯化钡所致的室性早搏迅速消失且不复发，有效率97.5%。对肾上腺素所致的室性心动过速，可使其迅速转为窦性节律，有效率96.0%。半夏可以阻止或延缓食饵性高脂血症亦有一定的治疗作用，其中对降低甘油三酯(TC)和低密度脂蛋白(LDL一C)的作用较明显。灌服清半夏75%乙醇提取物能显著延长大鼠实验性体内血栓形成时间，并具有延长凝血时间的倾向。以二磷酸腺苷(ADP)、胶原为诱导剂时，清半夏对血小板的聚集具有延迟作用。半夏具有降低全血粘度、明显抑制红细胞的聚集和提高红细胞的变形能力的作用。半夏静脉注入大鼠时，呈一过性降压作用，如反复给药则产生快速耐受性。

4、抗肿瘤作用

近年来，国内外对半夏的研究已表明半夏具有确切的抗肿瘤作用。半夏提取物对HeL a细胞、小白鼠实验肿瘤180、HCA实体瘤(肝癌)、U14（鳞状上皮型子宫颈癌移植于小白鼠者)均有一定的抑制作用。半夏各炮制品总生物碱对慢性髓性白血病细胞(K562)有抑制作用，能损伤悬浮生长的K562细胞形态，抑制其增殖。从半夏提取到的多糖具有较强的网状内皮系统激活活性，能增强网状内皮系统吞噬功能和分泌作用，抑制肿瘤的发生和增殖。甲醇提取的半夏多糖组分具有高多形核白细胞诱导能力，由此推测，半夏可能是通过活化多形核白细胞，导致肿瘤破坏的细胞反应。

5、抗早孕作用

陶宗晋等从半夏中分离出半夏蛋白，认为它是半夏中抗早孕有效成分或有效成分之一。给怀孕7天的小鼠每只皮卜注射半夏蛋白250ug，50%小鼠流产，注射后无小鼠死亡。半夏蛋白30mg/ kg对小鼠具有明显的抗早孕作用，抗早孕率可高达100 %，给药后24h就可见到血浆孕酮水平卜降，在光镜下子宫内膜变薄，大部分区域己见不到蜕膜反应，胚胎停止发育。半夏蛋白直接注入子宫角能产生明显的抗兔胚泡着床作用，注射500ug，抗着床率达100 %，用辣根过氧化物酶标记半夏蛋白的定位，表明该蛋白结合在子宫内膜腺管的上皮细胞膜上，己知半夏蛋白有类似凝集素的活性，能由于甘露聚糖结合，它的抗着床作用可能是由于该蛋白结合了母体和(或)子体细胞膜上的某些糖结构，改变了细胞膜的生物学行为所致。

6、其它作用

半夏确有镇静催眠作用。在对小鼠自主活动的影响和异戊巴比妥钠对生半夏催眠作用的影响试验中，实验组与对照组之间均有非常显著的差异(P<0.01）。口服清半夏75%乙醇提取物能显著地延长小鼠对热痛刺激甩尾反应的潜伏期，减少由乙酸引起的小鼠扭体反应次数。5%半夏即能杀死真菌，这可能因为半夏含有3 ，4-二羟基甲醛，与甲醛有相同的分子结构，产生与甲醛相同的杀死真菌功效。半夏还能预防CT增强的副反应，抗炎，利尿等。

半夏毒性的现代研究

陶弘景首先提出的生半夏“戟人咽”，“令人吐”“坠胎”的毒副作用与现代认识基本一致。对于半夏毒性的研究，口前主要集中在刺激性毒性、生殖毒性和致突变毒性等方而。

关于半夏中刺激性成分的观点主要集中在以下几个方面:(1)认为半夏的主要刺激性成分是不溶于水、有机溶剂，同时经过加热煎煮也不能被破坏的草酸钙针晶，并认为结合了凝集素蛋白的草酸钙针晶是半夏刺激性的物质基础，是由于大量的、极细长并质地坚硬草酸钙针晶直接刺激黏膜细胞，导致细胞损坏，产生大量的炎症介质，从而引起刺激疼痛并产生炎性反应。这是当前的主要论点。  (2)认为半夏中含有对黏膜有强烈刺激性和辛辣味的成分为2,5-二轻基苯乙酸(尿黑酸)及其葡萄糖苷，并认为苷的刺激性比游离酸强。(3)认为3, 4-二轻基苯甲醛(原儿茶醛)是半夏的主要刺激性成分，并认为其葡萄糖苷是半夏辣味的本质。（4）认为半夏中刺激皮肤及孰膜的物质是类似原白头翁素的成分，并认为《备急千金方》采用炮法去毒，是因高温破坏了白头翁素类成分而降低毒性。另现代研究证实半夏蛋白具有明显的生殖毒性。

1、刺激性毒性

半夏的刺激性主要表现为对黏膜(胃、肠、眼、咽喉)的强烈刺激。刺激声带黏膜，引起声带发炎水肿甚至失音;刺激消化道黏膜，引起呕叶或腹泻，严重者出现窒息，呼吸止。家兔眼结膜致炎反应实验结果显示，生半夏混悬液点眼有不同程度的眼结膜水肿、水泡、眼睑轻度外翻;给小鼠服用后均有失音，解剖后喉部有明显水肿和充血。生半夏长时间给药所引起的中毒靶器官主要是肝、肠和肾脏。杨守业等实验提示生半夏较长时间给药后引起肾脏代偿性的增大，但未见明显的病理形态学改变。张丽美等研究结果显示半夏水提组分可造成小鼠肝毒性损伤，并呈现一定的“量一时一毒”关系。张亚囡等单次给予较高剂量的半夏酸水渗漉液可造成小鼠急性肝损伤，毒性出现早、持续时间长，具体表现为血清ALT,AST值升高甚或肝组织病理形态学的改变，可致肝细胞部分出现灶状坏死，且呈明显的时毒、量毒关系。

生殖毒性

杨守业等研究表明制半夏和生半夏汤剂在对妊娠家兔母体无影响的情况下，能够引起死胎率增加、胎儿体质量下降，且其胚胎毒性不因炮制而有所降低。龚梅芳等的研究亦表明半夏生殖毒性不因炮制而降低，发现生半夏、姜半夏及法半夏三种不同炮制品对胎鼠均具有致畸作用，其中以生半夏为严重。熊素芳等的研究表明灌胃给药的毒性和致畸作用均明显低于腹腔注射，二种用药途径的差异有显著性意义。三种不同炮制品中法半夏毒性最小，其次是姜半夏，生半夏毒性最大。半夏具有“堕胎之性”的有效成分为半夏蛋白I，而半夏蛋白I可经胃蛋白酶降解而丧失活性。半夏蛋白影响卵巢黄体功能的活性，使内源性孕酮水平下降导致蜕膜变性，胚胎失去蜕膜的支持而流产。所以中医临床应用半夏治疗妊娠呕叶时应持慎重态度。

致突变毒性

杨守业等将生半夏加热煮沸30 min制成生半夏汤剂，浓缩至相当于饮片1 kg/L的浓度，观察了半夏诱发的小鼠骨髓嗜多染红细胞(PCE)微核出现率，结果表明半夏汤剂不引起微核率升高;人体外周血培养淋巴细胞姐妹染色单体交换(SCE)试验表明，半夏汤剂除相当于临床用量的150倍(30 g/kg体质量)直接加入培养液，引起SCE频率显著增高外，其他中低剂量均不能肯定升高，表明半夏汤剂对DNA的损伤和修复过程影响不大。提示半夏汤剂不大可能出现遗传毒性。严晓莺等研究亦发现除25 g/kg组生半夏水煎液对小鼠骨髓细胞有潜在的遗传毒性，能引起骨髓嗜多染红细胞微核率升高外，中低剂量生半夏水煎液则无遗传毒性。

其他

所含植物甾醇、生物碱(烟碱等)对中枢及周围神经有抑制作用。烟碱对神经节有双向作用，对交感神经节和副交感神经节呈小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒后出现短暂兴奋，随后即是长时间地抑制。因此半夏中毒，主要是神经系统的抑制甚至麻痹。如服食大量生半夏，也可引起智力发育障碍。

^范文提纲

半夏的化学成分及生物活性的现代研究

半夏的化学成分

对呼吸系统的作用

2.1、镇咳作用

2.2、化痰作用

2.3、治疗矽肺

对消化系统的作用

3.1、镇吐作用

3.2、对胃肠道的影响

3.3、对肝胆的影响

对循环系统的作用

抗肿瘤作用

抗早孕作用

其他作用

半夏毒性的现代研究

刺激性毒性

生殖性毒性

致突变毒性

其他

体会与展望

参考文献

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