消肿止痛巴布剂的制备及其体外透皮吸收的研究_开题报告

巴布剂系指药材提取物、药材或和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂[1]。该制剂是在一种古老的剂型一泥餐剂的基础上发展起来的，20世纪70年代首先在日本开发成功，于20世纪80年代成功打入欧美市场，现在己在欧、美、日、韩等地大量使用。我国中药巴布剂的研究开始于20世纪80年代初，90年代初开始规模生产。1999年上海雷允上集团的“复方紫荆消伤膏”获得国内第一个巴布剂新药证书[2]。该制剂具有给药剂量准确，载药量大(尤其适于中药浸膏)，吸收面积小，血药浓度稳定，使用方便，可反复粘贴，透气性好，且不易致皮肤过敏等特点[3]。现临床己广泛应用于头痛、挫伤、肌肉疼痛、关节酸痛和风湿痛等疾病。

中药巴布剂是一种药物透皮制剂，具有此类制剂的所有优点[4]：①生物利用度高，可避免胃肠道中pH及酶等因素对药物引起的降解和肝脏的首过效应；②一次用药可使药物长时间以恒定速率进入体内，起到长效、缓释作用；③使用方便，可随时使用或停用，较适用于不易口服给药的患者或口服给药作用不明显的病症；④控制药物进入体内的速率，维持平稳的血药浓度，避免其他给药方式引起的血药浓度“峰谷“现象，降低毒副作用；⑤穴位经络吸收，可疏通经络脏腑，起全身作用。

此外相对于其他外用膏剂,巴布剂具有以下优点：①与传统橡胶硬膏剂相比，巴布剂主要以水溶性高分子材料为基质，对皮肤无过敏及刺激反应，剥离时无疼痛感和残留；②生产过程中不使用有机溶剂,对环境无污染；③对低离子强度和水溶性组分承载能力强；④含水量高可促进药物从贴布向皮肤释放，并且水分在蒸发时会带走皮肤上的热量，带来凉爽感。

尽管巴布剂以其特有的优势，在制药领域中得到快速发展，但发展中也存在一些问题，科研单位对这一新兴的透皮吸收技术尚缺乏系统的、较深层次的技术研究，缺乏科学统一的质量检测指标和方法。技术指标主要参照橡胶膏剂的测定内容，比如黏着力、含膏量等，应考虑加入一些巴布剂特性的指标，如制剂的含水量、pH值、膏体厚度、反复揭贴性能、一次贴敷时间及重量差异等。因此进一步对基质和制备工艺进行研究，并将其推向规模化生产是巴布剂研究的主要方向[5]。

加快中药现代化进程，让中药走出国门，走向世界，发扬中华名族的优秀传统文化这一难题已摆在我们面前，因此，现代中药研究的任务是将传统中医药的优势、特色与现代科学技术相结合，建立中药现代研究开发体系，研究开发符合市场需求的更安全、有效的现代中药，促进中药现代化进程，推进中药进入国际市场，造福人类。

本文主要从巴布剂的基质配方、制备、体外透皮吸收试验、质量评价及中药巴布剂的发展这五个方面对中药巴布剂的相关研究进行综述。

（一）基质配方研究

1、基质的性能和组成

巴布剂基质对主药的疗效有很大影响，基质的选择非常重要需具备以下条件[6]：①对主药稳定性无影响，无副作用；②有适当薪性和弹性；③对皮肤无刺激和过敏反应；④在皮肤上无残存；⑤能保持膏体的形状；⑥不因汗水作用而软化；⑦在一定时间内有稳定性和保湿性。《中国药典》(2015年版四部)通则0122所载，巴布剂常用基质有聚丙烯酸钠、羧甲纤维素钠、明胶、甘油和微粉硅胶等。

基质一般由以下几种材料组成[7]：①黏着剂：一般有天然的、半合成的和合成的高分子材料三大类。常用的黏着剂有聚丙烯酸钠、明胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、CMC-Na、PVA、PVP、PEG等，其中最常用的有明胶、CMC-Na、PVA、聚丙烯酸钠等，一般用量为0.5—50%，最好为5%—25%。②保湿剂：巴布剂的含水量在很大程度上决定基质的黏着性、赋形性及释放度等性能。据文献报道，巴布剂的最大含水量可达到60%，故保湿剂的选择十分重要。常用的保湿剂有甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇等，保湿剂常用范围为10%—70%，最适为30%—60%。③填充剂：填充剂是巴布剂成型的关键，用量一般为基质的20%。常用的有高岭土、微粉硅胶、氧化锌、碳酸钙、二氧化钦等，其中高岭土理想用量为5%—20%。④透皮促进剂：常用的有氮酮、薄荷油、冰片、二甲基亚砜等。近年来选用氮酮比较普遍。⑤软化剂：可增强巴布剂的柔软性和耐寒性，水溶性软化剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇等。⑥其他附加剂：表面活性剂，例如吐温-80等。此外防腐剂、抗氧化剂等也可适量加入，其用量和类型取决于是否影响药物的释放速度和对皮肤的刺激性。

2、基质配方

基质配方研究是中药巴布剂研究的核心内容，科学合理的配方能发挥原料的优势，制备出性能良好的基质膏体。目前进行基质配方研究一般在单因素考察的基础上,选择对基质影响较大的物质，以膏体的黏着力，剥离强度等为评价指标，采用正交实验法进行基质配方配比的筛选研究。颜锋[8]等采用正交设计的拟因子设计法，以拉力为指标，结果表明，桃胶、西黄芪胶、甘油、氧化锌、聚丙烯酸的配比为2:3:2:0.1:0.3为最优，并以该基质制成的中药贴膏剂，其黏性适度，涂展性好，具有良好的保湿性。吕妍[9]等以剥离强度为评价指标，确定基质制备工艺为聚乙烯醇:明胶:聚丙烯酸钠:丙二醇配比为0.1:5:5:6。奚炜[10]等以快黏力和内聚力为评价指标，得出优化的基质配方为聚丙烯酸钠:氢氧化钙:柠檬酸:消泡剂:甘油=0.1:0.2:0.1:PEG200:2。李勇[11]等以内聚力、剥离强度作为考察指标，最终确定巴布剂基质的最优配方为卡波姆:聚丙烯酸钠:PvPK30:CMCNa:PVA=3.0:4.0:0.5:0.2:0.5。马蓉[12]等用正交实验法对巴布剂基质配比进行研究，得出以阿拉伯胶、西黄芪胶、甘油、压敏胶、氧化锌胺2.0:2.0:4.0:0.6:0.1的配比最佳，并以该基质制成复方甲硝哇巴布剂，其黏性适中、涂布均匀、剥离性好、不易干燥。

有些研究者以综合评价指标作为考察指标，优选巴布剂的基质配方。许可[13]等通过正交设计实验，以持黏力、剥离强度、赋形性、反复揭贴性四个指标的加权综合评分为考察指标，优选出巴布剂的最佳基质配比为柠檬酸:三氯化铝:PVPK-30:高岭土:聚丙烯酸钠:PEG400:丙二醇:乙醇:吐温80=0.3:0.5:8:2:7:10:14:8:0.2。王雨[14]等以快黏力、剥离强度、内聚力和外观综合得分作为葛根琴连巴布剂制备工艺考察指标,结果得出最佳基质配比为聚乙烯醇:明胶:CMC-Na:卡波姆:聚丙烯酸钠:甘油/丙二醇:高岭土为l:2:0.4:1:1.5:4/6:4。陈永财[15]等以巴布剂基质的剥离强度和内聚力为量化指标，综合感观评分为综合考察指标，优选出乳癖康巴布剂最佳的基质配比为聚丙烯酸钠:卡波姆:增稠(勃)剂(PVA:CMC一Na:明胶):甘油配比为0.5:0.5:0.3(0.12:0.10:0.08):6.5。左亚杰[16]等以黏着力、剥离强度作为考察指标，得出巴布剂基质的最优配方为聚丙烯酸钠:聚乙烯醇:明胶:甘油:氧化锌=1.2:0.3:0.3:2.5:0.2。于晓佳[17]等以黏着力为量化指标，结合膏体的均匀性、膜残留性、涂展性、皮肤追随性、耐热耐寒性等综合评分指标，优选基质配比为明胶:PVA:PVP:PANa=20.0:4.0:3.0:12.0。该制剂处方为川楝子提取物:延胡索提取物:明胶:PVA:PANa:甘油:丙二醇:高岭土=9.6:9.6:20:4:3:12:10:5:10。

对于多因素多水平的实验可采用均匀设计法，通过软件进行数据分析求出回归方程。通过回归方程不仅可以确定添加基质的最优组合，而且可以明确基质中原料对结果的贡献及影响趋势，对所得结果的验证实验进行预测。傅云峰[18]等以黏着力、剥离强度为指标，对巴布剂基质组成比例进行了优选，最终优选出最佳的配方比为聚丙烯酸钠:酒石酸:EDTA:交联聚维酮:聚维酮:甘轻铝:甘油=6.0:0.1:0.1:2:1:0.1:30。王建新[19]等以黏着强度为指标，确定最佳配比为明胶:西黄茂胶:PEG400:聚丙烯酸:甘油:氧化锌=3.0:4.0:5.0:4.0:4.0:0.3。刘淑芝[20]等以影响巴布剂物理性状的几种主要原料为考察因素，以各种原料不同加入量为考察范围，以成型巴布剂基质的剥离黏着力(拉力)、剥离强度，通过对数据的分析，优选出最佳的基质配方为黏性剂5.0份，增塑剂1.6份,赋形剂2.5份，填充剂8.0份，交联剂0.2份，柔化剂2份。王林[21]等以黏着力为指标，对常用水溶性高分子基质进行筛选，确定基质的最佳配比为桃胶:西黄芪胶:聚乙烯醇:甘油:高岭土=5.0:3.0:3.5:2.5:0.2。韩冬[22]等以剥离强度、黏着力和制剂外观作为考察指标，对实验结果做多元线性回归分析，选出最优基质处方为卡波姆U10:聚丙烯酸钠7s:甘油:丙二醇:高岭土:柠檬酸:乙醇:三氯化铝=0.5:6.5:27:7:1.6:0.2:8:0.4。

3、基质评价指标

（1）初黏力测定

照《中华人民共和国药典》(2015年版四部)通则0952贴膏剂黏附力测定法第一法。采用滚球斜坡停止法测定其初黏力。将适宜的系列钢球分别滚过置于倾斜板上的供试品黏性面，根据供试品黏性面能够粘住的最大球号钢球，评价其初黏性的大小。本装置主要由倾斜板、底座、不锈钢球和接球盒等部分组成。倾斜板（倾斜角为15°、30°或45°）为厚约2mm的不锈钢板，板上绘有两条相隔10mm的水平线，上线为钢球起始位置的标记，下线为供试品固定的标记；底座应能调节并保持装置的水平状态；接球盒用于接板上滚落的钢球，其内壁应衬有软质材料；不锈钢球球号及规格应符合规定。

测定法  试验前，应将贴膏剂于18～25℃、相对湿度40%～70%条件下放置2小时以上。用蘸有无水乙醇的擦拭材料擦洗倾斜板和不诱钢球表面，用干净的无尘布仔细擦干，如此反复清洗3次以上，直至倾斜板和不锈钢球表面经目测检查达到洁净为止。

按各品种项下规定的倾斜角调整倾斜板，取供试品3片，分别将黏性面向上用双面胶带固定在倾斜板上两条刻度线之间，其中供试品下端应位于倾斜板的水平下线位置，供试品应平整地贴合在板上。将各品种项下规定的钢球放在起始线上，自斜面顶端自由落下。

在3个供试品各自粘住的钢球中，如果3个均为最大钢球球号，或者2个为最大钢球球号，另一个钢球球号仅小一号，为符合规定；如果一个为最大钢球球号，另两个钢球球号仅小一号，则应另取三片复试，3片均能粘住最大球号钢球为符合规定。

（2）内聚力测定

内聚力[23]又称持黏力，是指基质本身的强度，即膏体抵抗持久性剪切外力所引起的蠕变破坏的能力。内聚力是巴布膏剂除初黏力之外的又一个重要性能。任何材料在受到外力作用时都会产生变形甚至破坏，巴布膏剂在受到正拉或剪切外力时亦可发生胶层内聚破坏，因此持黏力是评判膏体内聚力是否合格的指标。通过评价膏体内聚力的大小，判断膏面与皮肤黏附揭除的过程中，膏体是否会脱落。

李勇[24]等取5cm×12cm巴布剂，将5cm×10cm粘贴面贴在垂直洁净的不锈钢板上，用2kg的橡胶压辊均匀压紧3次，其末端2cm处用轻质小夹夹紧，挂上300g的祛码，用秒表记录巴布剂从滑移直至脱落的时间。

（二）制备工艺研究

定型巴布剂的制备工艺流程基本按基质原料→粉碎→过筛→混合→加温软化→加主药混合→药膏→加温软化涂布于背衬→加衬垫裁切→包装→成品。影响巴布剂成型的因素很多，包括不同的原料及规格，基质药物配比，调配顺序，炼合温度等。不同的基质原料和不同的药物处方，应因药而异，结合药物性质，选择相应合理的制备工艺条件。

刘淑芝[25]等选用正交试验法，以膏体的均匀性、膜残留性、柔软性、涂展性及对皮肤的追随性为综合考察指标，以剥离时黏着力为量化指标，对影响巴布剂膏体物理性状的因素：搅拌时间、炼合温度、各组分基质的添加顺序3个因素进行试验研究，结果表明制备工艺的最佳条件为搅拌20-40rnin，膏体温度50℃，赋形剂组分先与填充剂组合混合后，再加入薪性剂。用该工艺制成的巴布剂黏弹性好，柔软易贴敷。

郭建文[26]等用正交试验法，以巴布剂膏体的均匀性、可涂展性、膜残留性、对皮肤的追随性为综合考察指标，以剥离强度为量化指标，对巴布剂基质成型工艺的几种影响因素：搅拌时间、搅拌速度、基质各组分的添加顺序进行实验研究。结果优选出制备工艺的最佳条件，搅拌时间60min，搅拌速度600r·min-1，增稠剂组分先与交联剂组分混合，最后再加入黏度调节剂组分。

（三）体外透皮吸收试验

1、皮肤的制备

取健康SD大鼠，用脱毛膏将大鼠腹部的毛脱去后，用2%戊巴比妥钠麻醉，再处死。剥离腹部皮肤，小心去除皮下脂肪组织和血管，用生理盐水浸洗数遍，至表面无血丝，无脂肪粒，再浸在生理盐水中，于-20℃冰箱中保存，临用前解冻，并用生理盐水淋洗干净[27]。

2、透皮试验方案

采用Franz装置[28]。固定装置，取出准备好的大鼠皮，用生理盐水清洗干净，剪成扩散池所需要的面积大小，用手术刀将皮肤表面划伤，模拟破损伤口，固定在两组扩散池装置中，角质层面向供给池。接受池中加入10%乙醇生理盐水溶液，排尽气泡，使接受液与动物皮充分接触。最后将整个实验体系用（37±0.5）℃循环水浴保温，电磁恒速搅拌（100 r/min）分别于1、2、3、4、5、6、7、8 h从接受池中取样1 mL，同时向接受池中补加等量等温的接受液，将抽取的接受液样品于4℃下冷藏备用[29]。取出的接收液浓缩至干后, 按供试品溶液制备方法制备，测定其中指标成分的含量， 并计算单位面积累积渗透量[30]。

（四）质量评价

中药巴布剂的质量评价指标一般分为感官指标和仪器指标两大类。感官指标指通过身体对药物的感觉及皮肤的反应，如均匀性、柔软性、涂展性及对皮肤的追随性等来判断制剂的优劣。但该指标主观性强，影响或干扰因素多，个体差异较大，所以建立更客观的仪器检测指标非常有必要。国内学者借鉴橡胶硬膏的方法利用拉力机测定剥离强度，用斜面滚球法测定黏附性。

仪器检测指标又包括理化指标和生物学指标两大类。理化指标应包括黏着力、赋形性和含膏量等方面内容。《中国药典》(2015年版四部)对巴布剂的含膏量、赋形性和黏附性做出了相关规定[31]。生物学指标包括透皮吸收率、药效学等方面内容。孟舒[32]等采用薄层色谱法对玄丹巴布剂制剂中淫羊藿、三七、鸡血藤及延胡索进行定性鉴别，并用高效液相色谱法对制剂中的主药丹参进行含量测定，结果表明该法灵敏、简便、准确和重复性好。

由于巴布剂是一种外用贴剂，所以仅仅保证制剂中有效成分的稳定和可控是不够的，我国学者还对巴布剂的体外透皮吸收率及药效学等生物学指标进行了研究。王建新[33]等利用改良Franz扩散池法，研究了如意金黄散剂和巴布剂中小檗碱的透皮吸收特性，用高效液相色谱法检测透过的小檗碱，证明巴布剂的透皮吸收效果与散剂相比有显著性增强，并具有一定的缓释效果。

（五）中药巴布剂的发展

中药巴布剂的研究和应用多集中在软组织挫伤、跌打损伤、肌肉痛、关节痛、骨折、变形性关节炎、肩周炎、键鞘炎等外伤和骨疾病方面，如复方紫荆消伤膏、关节镇痛膏、正伤康复膏、骨痹贴等。日本帝药株式会社生产的“好及施”，就是一种巴布剂，其将消炎止痛药水杨酸乙二醇和樟脑、薄荷醇、醋酸生育酚、薄荷油、山金车花等以纳米技术制成微粒后，用水溶性高分子凝胶制成膏体，涂展于无纺布，并用塑料薄膜覆盖而成的透皮贴剂。

中药巴布剂具有良好开发价值和市场应用前景，既可以把我国现有的传统膏药、酒剂、酊剂、软膏剂等品种进行改良，开发制成巴布剂,还可以将植物药提取物中治疗心脑血管疾病、降糖、镇痛、抗癌作用的有效单体或部位制备成中药一、二类新药的巴布剂，发挥巴布剂载药量大、药物释放快等特点，做到内病外治，提高用药安全性。

尽管巴布剂以其特有的优势，在制药领域中得到快速发展，但发展中也存在一些问题，科研单位对这一新兴的透皮吸收技术尚缺乏系统的、较深层次的技术研究，缺乏科学统一的质量检测指标和方法。技术指标主要参照橡胶膏剂的测定内容，比如勃黏着力、含膏量等，应考虑加入一些巴布剂特性的指标，如制剂的含水量、pH值、膏体厚度、反复揭扯性能、一次贴敷时间及重量差异等。因此进一步对基质和制备工艺进行研究，并将其推向规模化生产是巴布剂研究的主要方向[34]。

二、^范文提纲

1  引言            

1.1处方药材的研究概况

1.1.1主要有效成分

1.1.2功效与药理活性

1.1.3临床应用

1.2巴布剂的基质研究

1.2.1基质的性能和组成

1.2.2基质配方研究

1.2.3基质评价指标的研究

1.2.4巴布剂透皮促进剂的研究

1.3巴布剂的制备工艺研究

1.4巴布剂的体外透皮吸收实验

1.4.1皮肤的制备

1.4.2透皮吸收试验方案

1.5中药巴布剂的发展

1.6课题的目的和意义

2实验部分

2.1实验材料

2.2实验流程

2.3实验内容

2.3.1青风藤、制川乌的提取工艺研究

2.3.2细辛挥发油的提取工艺研究

2.3.3冰片加入法

2.3.4优化提取工艺验证实验

2.3.5巴布剂的基质配比研究

2.3.6巴布剂的制备工艺研究

2.3.7巴布剂的体外透皮吸收研究

3结果与分析

3.1中药提取工艺研究

3.1.1青风藤、制川乌提取工艺正交试验结果

3.1.2细辛挥发油提取工艺正交试验结果

3.2巴布剂基质配比研究

3.3巴布剂的制备

3.3.1结果

3.3.2讨论分析

3.4体外透皮吸收研究

3.4.1结果

3.4.2讨论分析

4结论

4.1中药材的提取工艺

4.1.1青风藤、制川乌提取工艺

4.1.2细辛挥发油提取工艺

4.2消肿止痛巴布剂的制备工艺

4.3消肿止痛巴布剂的体外透皮吸收

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