溃疡性结肠炎治疗的合理用药_开题报告

一、文献综述

（1）溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）又称非特异性溃疡性结肠炎,其病因不明,认为主要与感染、免疫、遗传和精神因素有关,是多因素多环节相互作用的结果。其发病率无论在国外还是国内均有逐年增高的趋势。临床症状以黏液脓血便、腹痛、腹泻或里急后重为主。临床上往往反复发作迁延数月、数年乃至数十年。其病变累及范围包括直肠、乙状结肠、左半结肠（脾曲以远）、广泛结肠（脾曲以近）、全结肠,从远端向近端发展,病理改变局限于结肠黏膜与黏膜下层。

溃疡性结肠炎的病因至今仍不明。基因因素可能具有一定地位。心理因素在疾病恶化中具有重要地位，原来存在的病态精神如抑郁或社会距离在结肠切除术后明显改善。有认为溃疡性结肠炎是一种自身免疫性疾病。

目前认为炎性肠病的发病是外源物质引起宿主反应、基因和免疫影响三者相互作用的结果。根据这一见解，溃疡性结肠炎与克罗病是一个疾病过程的不同表现临床表现

溃疡性结肠炎的最初表现可有许多形式。血性腹泻是最常见的早期症状。其他症状依次有腹痛、便血、体重减轻、里急后重、呕吐等。偶尔主要表现为关节炎、虹膜睫状体炎、肝功能障碍和皮肤病变。发热则相对是一个不常见的征象，在大多数病人中本病表现为慢性、低恶性，在少数病人（约占15%）中呈急性、灾难性暴发的过程。这些病人表现为频繁血性粪便，可多达30次/天，和高热、腹痛。

体征与病期和临床表现直接相关，病人往往有体重减轻和面色苍白，在疾病活动期腹部检查时结肠部位常有触痛。可能有急腹症征象伴发热和肠鸣音减少，在急性发作或暴发型病例尤为明显。中毒性巨结肠时可有腹胀、发热和急腹症征象。由于频繁腹泻，肛周皮肤可有擦伤、剥脱。还可发生肛周炎症如肛裂或肛瘘，虽然后者在Crohn病中更为常见。直肠指检感疼痛。皮肤、黏膜、舌、关节和眼部的检查极为重要。

二国内外溃疡性结肠炎研究现状 

溃疡性结肠炎(UC)1859年由Wilks首先描述，1920年被医学界公认，我国于1956年首次报道．过去认为该病欧美多见，亚非少见，但近几十年研究表明，UC在我圆也是一种较常见的消化道疾病，并且正在逐渐成为消化病学研究的一个新热点，尽管我国目前还缺乏UC的流行病学资料，但据《世界华人消化杂志》2000年3月[1]

对1978年以来几次重要的全国性消化会议的资料统计，该病发病率和患病率在我国有明显增加趋势：1978年杭州第一次全国消化系统疾病学术会议报告的病例为337例，1999年西安第六次全国消化系统疾病学术会议报告病例为例达1627例；1986年成都全国慢性腹泻研讨会报告的病例为581 例，1996年江西全国肠病研讨会报告的病例为1412例；特别是1993年太原全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会上报告的病例达3065例，远远超过UC高发区全欧洲同期(1991／1993)新诊断的惠者数1397例．尽管这些资料统计还不够全面，有些未必符合诊断标准，但仅以济南军区总医院住院资料分析，1980／1989为57例，1990／1999为213例，这除与UC诊治水平提高有一定关系外，说明其患病率可能明显升高，这是促使UC逐渐成为消化病学研究热点的客观原因， 

我国在UC流行病学方面的研究几乎是空白，缺乏流行病学的资料，尽管国内近年来报道的病例数明显增多，但大多数为住院病例和临床分析，对该病在我国确切的发病率，患病率，高峰年龄，种族地理分布，发病规律，环境及致病危险因素等知之甚少，进行系统的流行病学研究已经成为一个迫切需要解决的问题． 

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）又称非特异性溃疡性结肠炎，是炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）其中的一种。其病因不明，认为主要与感染、免疫、遗传和精神因素有关，是多因素多环节相互作用的结果。病变主要累及乙状结肠，也可累及其它部分或全部结肠，从远端向近端发展，病理改变局限于结肠黏膜与黏膜下层。临床症状以黏液脓血便、腹痛、腹泻或里急后重为主［1］。临床上往往反复发作迁延数月、数年乃至数十年。其发病机制大致包括两个阶段：第一阶段，黏膜屏障本身存在缺陷，使某些因子易于穿过肠黏膜，导致组织损伤；第二阶段，淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等聚集在最初的损害部位，继发产生一系列的炎性递质，如细胞因子、二十烷类、自由基以及补体等，导致炎症的产生和逐级放大，最终导致UC的发生。UC的组织损伤主要是由于扩大的炎症反应造成的，阻止其中的任何一个环节，都可能减轻或终止炎症损伤［2］。现就有关UC药物治疗现状与前景作一介绍。

　　1  氨基水杨酸类

   5-氨基水杨酸类药物用于治疗溃疡性结肠炎的可能机制包括：改变肠道微生物体系；改变黏膜内前列腺素合成及电解质交换；阻止炎症介质(如一氧化氮、白三烯、前列腺素E、血栓素和血小板激活因子)的合成和释放；阻止天然杀伤细胞、肥大细胞、中性粒细胞、黏膜淋巴细胞和巨噬细胞的作用；限制活性氧的产生等［3］。柳氮磺胺吡啶（SASP）是治疗本病的常用药物，已有五十余年的历史，由5-氨基水杨酸（5-ASA）及磺胺吡啶（SP）结合而成。适用于轻、中型患者或重型经糖皮质激素治疗已缓解者。其副作用主要由SP引起，包括消化道反应、头痛、贫血、过敏反应引起的皮疹、男性不育、肝毒性、胰腺炎、肺炎、白细胞减少等［2］。约1/3的病人无法耐受，限制了临床上的大剂量长期应用。

   近年来，国内外已开发出许多5-ASA的新剂型。美沙拉嗪(Mesalazine，MS)即5-ASA的特殊制剂，使5-ASA能到达结肠发挥药效，其疗效与SASP相当，但耐受性比较好。Hanauer等［4］的研究中，268例中度活动性UC患者接受治疗，其中129例用MS缓释片剂4.8 g·d-1，139例用2.4 g·d-1，其余治疗条件相同，6周后治疗成功率分别为72％（89/124）、59％（77/130），该结果表明MS缓释片剂4.8 g·d-1较2.4 g·d-1疗效更佳。MS的新剂型主要有两种：一种为缓释颗粒剂艾迪莎（Etiasa），谭华等［5］将艾迪莎与SASP治疗UC进行了疗效对比，研究表明艾迪莎对于活动期的轻中度UC患者是安全有效的，且不良反应发生率较SASP低；另一种为缓释剂型颇得斯胺(Pentasa)，Marteau P等［6］所做的一项双盲、随机、对照试验结果表明：Pentasa口服4g·d-1睡前加用1g灌肠用于治疗轻中度UC效果较好。这两种药物都可以较长时间停留在结肠释放药物，并维持恒定的血药浓度。奥沙拉嗪(Olsalazine) ［7］由两分子的5-ASA通过偶氮键连接而成，疗效与SASP相似，可用于治疗轻中度UC患者，因其经口服后在胃和小肠内极少吸收和分解，故无明显严重的不良反应。巴柳氮（Balsalazide）是一种新的5-ASA衍生物，以前体药形式进入体内，在结肠被细菌活化并裂解为5-ASA 。Mansfield JC等［8］的一项双盲对比试验中，用巴柳氮与SASP单一疗法治疗轻中度活动性UC，结果表明巴柳氮6.75 g·d-1与SASP 3g·d-1相比效果相似，但副作用明显减少，耐受性较好。此外巴柳氮用于控制夜间症状效果也较好［9］。

　　2  肾上腺皮质激素类

   肾上腺皮质激素类药物是治疗UC的经典药物，能抑制磷酸酯酶A1，阻止细胞膜磷脂中结合型花生四烯酸转化为游离型，使白三烯等炎症介质减少，降低中性粒细胞趋化活性，减轻TNF-α介导的细胞毒性，主要用于中、重度急性发作期或暴发型及SASP，5-ASA疗效不佳的患者。传统激素类药物如泼尼松龙、可的松、氢化可的松对短期缓解症状有很好的效果，但长期使用易导致水钠潴留、向心性肥胖和小儿发育异常。近年来出现的新型制剂多以灌肠给药，全身副作用较小。Okamura S等［10］的临床试验证实：促肾上腺皮质激素(ACTH)与环孢素合用效果更佳，且不易复发，可用于激素治疗无效或疗效不明显者。

　　3  免疫抑制剂    　　该类药物主要通过干扰嘌呤的生物合成或作用于免疫反应的某一点而发挥免疫抑制作用。早期用于治疗UC的免疫抑制剂有硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)、6-巯基嘌呤(6-merca-  ptopurine,6-MP)及氨甲喋呤(Methotrexate,MTX)等，对激素依赖型UC患者可用AZA 1.5～2.5mg·kg-1·d-1，6-MP 1.0～1.5mg·kg-1·d-1或MTX 15～25mg/周。但由于该类药物起效较慢，毒性较大，特别是对骨髓造血功能有影响，因此其应用受到限制。20世纪70年代从真菌代谢产物中提取出环孢素，是一种具有强免疫抑制作用的脂溶性多肽，通过抑制T细胞IL-2的产生，影响免疫反应的诱导和进展，而发挥作用。环孢素主要用于激素治疗无效的重症UC患者，使其渡过危险期，是糖皮质激素安全、有效的替代治疗药物，Durai D等［11］认为小剂量用药（静脉输注2 mg·kg-1·d-1或口服5～6 mg·kg-12次/d）更安全，尤其是与皮质激素合用时，初始血药浓度应控制在150～250 ng·ml-1。Shibolet O等［12］的研究中表明环孢素与其他免疫抑制剂不同，它抑制T细胞但不影响其他造血细胞，故不会导致骨髓抑制，但长期使用应重视其不良反应如肾毒性、二重感染等。

   目前疗效较好的新型免疫抑制剂为他克莫司(Tacrolimus，FK506)，可抑制T细胞反应。Fellermann K等［13］报道用FK506 0.01～0.02 mg/kg静脉给药或0.1～0.2 mg/kg口服治疗38例难治性UC，总的结肠切除率为34％，50％患者在切除前至少随访了2年，表明该药对难治性UC口服与静脉均同样有效。最常见的不良反应是：震颤、高血糖、高血压和感染。肾损害罕见，停药后消失。此外，尚未发现本药对孕妇及新生儿有不良影响［14］。

　　4  抗感染药与益生菌

   UC肠道菌群发生明显改变，尤其以致病性肠球菌、变形梭杆菌、酵母菌的增加和益生菌双歧杆菌的减少为特征，这说明菌群失调是病因之一，因此抗菌素可用于UC的治疗。Ohkusa T等［15］在一项长期的随机对照试验中，联用抗生素（阿莫西林、四环素、甲硝唑）治疗有变形梭杆菌感染的UC患者，并用一系列高新分子技术观察肠道菌群的变化，其结果表明抗生素联合治疗慢性活动性UC是安全有效的。此外，益生菌的内源性和免疫性防御屏障可拮抗致病菌达到治疗UC的目的。Rembacken BJ等［16］的随机试验研究表明：益生菌（如大肠杆菌）治疗UC可取得与抗炎药相似的疗效，且无药物副作用。

氨基水杨酸类药物和皮质类固醇类药物目前仍然是治疗溃疡性结肠炎的主要药物，具有起效快，近期临床缓解率高等优点，但停药后易复发，长期用药副反应增多，部分顽固性患者疗效并不理想． 

目前临床普遍认为药物治疗是IBD的首选疗法，外科手术则主要用于药物治疗无效或需外科处置的并发症治疗。治疗方法主要有西医药疗法、中医药疗法和中西医结合疗法3种。给药途径有口服、保留灌肠和口服加保留灌肠。 

西医的药物治疗仍以抗炎及调节免疫反应为主，治疗药物主要有糖皮质激素和以柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine，SASP，SAZ)为代表的5-氨基水杨酸(5．aminosanicylic acid，5-ASA)类药物。 

氨基水杨酸类药物中的柳氮磺胺吡啶(SASP)第一个应用于临床，早在40年代就开始应用，目前仍然为治疗炎症肠病的首选药物。SASP是磺胺吡啶与5-氨基水杨酸(5-ASA)以偶氮键相结合的产物，口服后大部分在结肠内被细菌的偶氮还原酶裂解为磺胺吡啶和5-ASA，5-ASA为SASP的主要有效成份，主要作用机制是抑制肠黏膜释放炎性介质，减少局部炎症细胞浸润，抑制炎症细胞趋化因子的合成和释放而达到治疗作用,其滞留在结肠内，与肠上皮接触，发挥其药效作用，对于轻～中度UC，无论诱导缓解或维持缓解，氨基水杨酸类药物效果肯定、安全、耐受性良好，有资料分析表明对远端UC，局部给予氨基水杨酸(5-ASA)是最佳方法。SASP的副作用是由磺胺吡啶（SP）引起，SASP裂解后剩余的SP会使血中乙酰化物浓度高，且尿中SP及乙酰化物的溶解度均比较低，易在肾脏析出结晶损害肾脏。此外还会引起头痛、胃肠道症状、荨麻疹、呼吸困难、关节痛等。

二、^范文提纲

1、溃疡性结肠炎的概念及主要症状 

（1）溃疡性结肠炎的概念

（2）、溃疡性结肠炎的病因及发病机制

（3）、溃疡性结肠炎临床表现及症状

（4）、特殊类性的溃疡性结肠炎2、溃疡性结肠炎的检查及治疗

（1）、溃疡性结肠炎辅助检查

（2）、溃疡性结肠炎的诊断

3、溃疡性结肠炎的并发症

（1）、中毒性巨结肠

（2）、大量出血

（3）、急性穿孔

（4）、直肠结肠癌变

（5）、溃疡性结肠炎的防复发

4、溃疡性结肠炎的治疗

（1）、治疗目的

（2）、一般治疗

（3）、药物治疗

（4）、中医治疗

5、溃疡性结肠炎治疗药物的发展

（1）、溃疡性结肠炎的治疗

（2）溃疡性结肠炎的常见用药

（3）、溃疡性结肠炎的合理用药

（4）、溃疡性结肠炎的新剂型

（5）、溃疡性结肠炎治疗用药的发展

三、参考文献

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