抗菌药物的毒性与代谢性的相关研究开题报告

内 容 摘 要

大环内酯类和氟喹诺酮类抗菌药物在临床广泛使用,近年来国内外关于其心脏毒性的报道已引起关注。大环内酯类和氟喹诺酮类抗菌药物的心脏毒性主要表现为引起心电图QT间期延长,继之发生尖端扭转型室性心动过速。女性、原有QT间期延长、心功能不全、肝肾功能障碍、电解质紊乱、药物静脉滴注速度快或剂量大、并用能够引起QT间期延长的药物等是诱发心脏毒性的危险因素。药物代谢研究是新药开发中不可缺少的一项。抗菌药物作临床上常用的品种，其体内代谢有一定的特点，从中可看出抗菌药物的发展方向。本文总结了抗菌药物在人体内的代谢部位，代谢酶，代谢和排泄方式及代谢物活性和毒性并给出例子加以说明。

（一）毒性与代谢相关性研究：

机体内的物质代谢主要在肝脏。多数药物在肝脏要经过不同程度的结构变化，包括氧化、还原、分解、结合等方式。经过代谢，其药理作用被减弱和消失。只有少数药物经过代谢才能发挥治疗作用（如环磷酰胺）。

一般药物进入血液后，由门静脉进入肝脏，经肝内药物代谢酶作用，使血药浓度降低，药理作用减弱，这种现象称为首过效应。（又称首过作用：第一关卡效应）。

有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增强叫酶促作用，从而使药物代谢加速，导致药效减弱，如苯巴比妥，苯妥英纳可使双香豆素、糖皮质激素、雌激素代谢加快，药理作用减弱。反之。有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，叫酶抑作用，从而使某些代谢减慢，药效增强甚至引起中毒。如异烟肼、氯霉素、香豆素类可抑制苯妥英钠代谢，从而使苯妥英纳血药浓度增高，引起中毒；西咪替丁口服后可使华法林代谢减慢，疗效增强甚至出现出血倾向等。另外，有少数药物进入血液循环后，经肝脏代谢，以原形随胆汗排入肠道，又经肠粘膜重新吸收，进入血液循环，称为肠肝循环。肠肝循环可延长药物在体内的作用时间，亦会造成药物在体内的蓄积中毒。

（二）研究现状：

世界卫生组织药物监测中心于1983~1999年共收到各成员国报告的药物诱发尖端扭转型室性心动过速(TdP,一种多形性室性心动过速,可导致心室纤颤,从而引起心源性猝死)761例,其中34例致死。在引致TdP的最常见的前20种药物中,抗菌药物占3种,分别是红霉素(44例,占第4位)、克拉霉素(33例,占第8位)、氟康唑(17例,占第14位)。在各类抗菌药物中,大环内酯类抗菌药物导致QT间期延长及TdP的能力最大[1]。1984年,McComb等首次报道1名行二尖瓣置换术患者术后静脉滴注红霉素引起心电图QT间期延长,继之发生TdP[2]。1986年Guelon等证实了这一发现,报道1例静脉滴注乳糖酸红霉素引起QT间期延长及TdP[3]。1999年,Mishra等就静脉注射红霉素对心电图的影响进行了前瞻性临床研究,发现静注红霉素后引起心率明显加快和QTc间期(用心率校正后的QT间期值)明显延长[4]。1993年,Stramba-Badiale等首次报道2例应用螺旋霉素预防新生儿先天性弓形体病时出现QT间期延长及心脏停搏,但未能肯定螺旋霉素与QT间期延长之间的联系[5]。1997年,Stramba-Badiale等又报道1组8例新生儿出生后立即口服螺旋霉素出现心脏毒性,其中2例分别于用药后第2天及第3天出现心脏停搏,经心脏复苏后康复。8例中7例用药后QT间期延长,6例QT离散度增加,停药后均恢复正常[6]。1998年Lee等报道2例口服克拉霉素后引起QT间期延长及TdP,其中1例TdP进展为心室颤动,经电击、心肺复苏及临时起搏后恢复,7天后QT间期恢复正常。另1例出现TdP后导致晕厥,停药6天后QT间期恢复正常[7]。累及的药物有红霉素(静脉滴注或口服)、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、螺旋霉素、特立霉素等。Milberg等在动物实验中证实,致心律失常能力依次为:红霉素>克拉霉素>阿奇霉素[1]。金跃等经《中国期刊全文数据库(Web)》检索国内1994年～2005年间文献中罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等大环内酯类抗菌药物不良反应报告情况,其中克拉霉素致心率及心律紊乱3例,阿奇霉素致心动过速、血压下降7例[8]。

二、^范文提纲

目  录

摘 要1

1　大环内酯类抗菌药物的心脏毒性2

1.1 大环内酯类抗菌药物所致尖端扭转型室性心动过速的流行病学2

1.2大环内酯类抗菌药物诱发TdP的机理[9]3

1.3大环内酯类抗菌药物诱发TdP的危险因素[9,10,11]3

1.4大环内酯类抗菌药物诱发TdP的预防及治疗4

2药物代谢4

2.1.药物的吸收和相互作用4

2.2药物的分布和相互作用5

3毒性与代谢相关性研究5

3.1药物的代谢和作用5

3.2药物代谢的方式编辑5

3.3肝脏代谢6

4结语6

参考文献:7

三、参考文献

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