黄连抗肿瘤研究进展(二)

黄连抗肿瘤作用机制存在多个方面，包括抑制肿瘤细胞生长和促进其凋亡、诱导肿瘤细胞分化、免疫调节作用、影响肿瘤细胞基因表达、抑制肿瘤血管生长、抑制肿瘤转移等【3】。

 （一）抑制肿瘤细胞生长和促进其凋亡

研究表明，多种肿瘤细胞的细胞周期被小檗碱阻滞在G0/G1期，这种作用可能与小檗碱能调控细胞周期的相关蛋白有关，小檗碱可以通过影响细胞周期抑制肿瘤细胞增殖，促进其凋亡。

（二）诱导肿瘤细胞分化

实验证明，盐酸小檗碱可以诱导黑色素瘤B16细胞向正常细胞分化；小檗碱能够诱导人白血病细胞的分化，随着细胞的分化，其增殖能力就下降。

（三）免疫调节作用

国内外研究表明，小檗碱具有机体免疫调节作用，可促进免疫细胞增殖与分化，分泌多种淋巴因子，调节神经-内分泌-免疫调节网路的平衡等。

（四）影响肿瘤细胞基因表达

小檗碱通过和DNA拓扑异构酶结合而诱导DNA断裂导致其凋亡，可以影响凋亡基因和抗凋亡基因诱导凋亡，可以通过影响线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡，可以影响环氧合酶诱导肿瘤细胞凋亡。

（五）抑制肿瘤血管生长

肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管密切相关，小檗碱可通过将bFGF活化的HUVEC细胞周期阻滞在G0/G1期，抑制活化HUVEC的增殖，诱导活化的HUVEC细胞发生凋亡等机制，阻止新生血管形成，发挥其抗肿瘤作用。

（六）抑制肿瘤转移

有研究发现，小檗碱可能通过PG细胞膜和HUVEC之间的黏附性起到抑制肿瘤细胞转移的作用；小檗碱能够阻断NF-KB信号通路而抑制子宫内膜癌的转移；小檗碱通过抑制Ezrin磷酸化而抑制鼻咽癌细胞转移。

三、黄连抗肿瘤的临床研究 

（一）黄连治疗胃癌的研究

任晓凤等【4】以人胃癌BGC-823增殖细胞作为离体实验模型，对小檗碱进行研究，发现小檗碱对胃癌BGC-823细胞的体外增殖有抑制作用，可抑制胃癌细胞的集落形成，抑制作用呈剂量-效应关系，而且可使胃癌BGC-823细胞的细胞周期阻滞于G0/G1期

王俊雄【5】研究小檗碱对胃癌细胞EGFR抑制剂敏感性的影响及其作用靶点。以不同浓度小檗碱、厄洛替尼或西妥昔单抗、厄洛替尼或西妥昔单抗联合小檗碱处理胃癌细胞,采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞活力。判断不同浓度小檗碱是否可增强胃癌细胞对厄洛替尼或西妥昔单抗的敏感性。采用流式细胞技术分别分析小檗碱、厄洛替尼、小檗碱联合厄洛替尼等不同干预方式作用于胃癌细胞后,细胞凋亡率和细胞周期的变化。筛选高表达EGFR的胃癌细胞系MKN45、BGC823、SGC7901,分别给予不同浓度的小檗碱处理,采用Western blot方法检测胃癌细胞EGFR表达和磷酸化水平。体外实验证明,小檗碱可抑制人胃癌细胞株增殖,且其作用具有浓度和时间依赖性；小檗碱处理胃癌细胞系后细胞凋亡增多,G0/G1期细胞比例增多；一定浓度范围内,小檗碱具有增强胃癌细胞对EGFR抑制剂敏感性的作用；小檗碱联合EGFR抑制剂诱导胃癌细胞周期停滞和细胞凋亡；小檗碱可有效抑制EGFR的磷酸化水平,且呈时间及浓度依赖性。

李莹莹【6】为分析黄连汤加味联合化疗治疗胃癌患者的临床疗效，选取2015年7月-2016年6月收治的60例胃癌患者临床资料,根据治疗方式不同分为对照组(30例)、观察组(30例),前者给予多西他赛和卡培他滨联合化疗,后者给予加味黄连汤治疗,观察比较两组症状积分、胃液指标及不良反应。结果:对照组胃脘灼热、大便黏滞、口苦口臭、腹痛腹胀症状积分高于观察组,比较差异显著具统计意义(P<0.05);其CA19-9、CA72-4、CA125、CEA水平较观察组水平高(P<0.05);不良反应率20.0%高于观察组反应率10.0%,比较差异显著具统计意义(P<0.05)。结果表明黄连汤加味辅助化疗治疗胃癌疗效显著，可有效减轻患者临床症状，稳定胃液指标,减少不良反应。

（二）黄连治疗肝癌的研究

秦传蓉【7】将不同浓度的维生素K2(VK2)、黄连素分别作用于肝癌Hep-G2细胞株,以初步探讨其抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡的作用及机制；将黄连素与维生素K2配比混合,然后干预肝癌Hep-G2细胞株,以进一步研究两药联合是否更大程度增强对肝癌细胞增殖的抑制效果；根据实验结果分析黄连素作为中药提取物,是否具有增强维生素K2疗效的作用,以深入探讨上述中药在肝癌治疗中的作用。结果发现VK2、黄连素均能够抑制肝癌Hep-G2细胞增殖,促进细胞凋亡,且具有时间依赖性；将VK2与黄连素联合,对肝癌Hep-G2细胞增殖的抑制作用增强;VK2、黄连素均能为肝癌的治疗提供一种新的方式,但将两种药物混合,其疗效将更明显,可用于肝癌的辅助治疗。

湛永滋等【8】探讨黄连素联合三维适形放疗(3D-CRT)治疗原发性肝癌的疗效，选用40例原发性肝癌患者给予3D-CRT放疗,在放疗过程中全程给予口服黄连素,黄连素具体用量为0.3g/次,3次/d。结果发现40例患者中,完全缓解2例、部分缓解27例、稳定6例、进展5例,有效率为72.5%,1年生存率为70.2%,2年生存率为49.1%,中位生存期为23.1个月,毒副反应主要表现为恶心、呕吐、白细胞下降及肝功能受损。结果表明黄连素联合3D-CRT治疗原发性肝癌有较好的疗效,其毒副反应可以耐受。

王丽芳等【9】研究黄连素对SMMC-7721人肝癌细胞凋亡和细胞周期的影响,为临床肝癌的治疗提供科学的参照。选取人的SMMC-7721型肝癌细胞,分别在加入500μM、250μM、125μM、62.5μM、31.25μM、0μM黄连素的培养液中进行体外培养。于0h、24h、48h、72h时使用MTT方法对细胞活性进行测定,基于统计学处理方法,分析黄连素对SMMC-7721人肝癌细胞凋亡和细胞周期的影响作用。结果显示黄连素对SMMC-7721人肝癌细胞的生长具有显著的抑制作用,且随着作用时间和作用浓度的增加抑制作用呈上升趋势,但黄连素不会影响SMMC-7721人肝癌细胞的复制增殖周期。因此认为黄连素对能够显著抑制SMMC-7721人肝癌细胞的生长,并诱导细胞的凋亡,作用程度与作用时间和浓度呈正相关,但对细胞的增殖周期没有影响。

（三）黄连治疗乳腺癌的研究