冬凌草甲素的抗肿瘤活性研究与发展前景_开题报告

一、文献综述

研究现状

   冬凌草来源于唇形科香茶菜属植物碎米桠Rabdosia rubescens （Hamst.） C. Y. Wu et Hsuan，以全株入药。性味苦、甘、微寒。［1］具有清热解毒、消炎止痛之功效，民间常用于抗炎、抗菌和治疗肿瘤。［2］1972年，在卫生部组织的全国药材大普查活动期间发现冬凌草具有很大开放价值，1977年，冬凌草被载人中华人民共和国药典。1991年我国卫生部批准将其干燥叶及地上部分作为中药材,收入部颁中药材标准。［3-5］冬凌草的主要活性成分是二萜类，其中最主要的抗肿瘤成分是冬凌草甲素(oridonin, Ori)，它是一种以贝壳杉烯为骨架的四环二萜类化合物，在20 世纪 70 年代由中国学者从植物中首次分离得到，含量在冬凌草中高达千分之五，远远高于其他药用植物的活性成分含量，如紫杉醇在紫杉树皮中的含量仅为万分之一。对于冬凌草的化学成分和药理学研究,国内始于70年代，经实验证实，冬凌草甲素对多种肿瘤如乳腺癌、肝癌、食道癌、胃癌、大肠癌、白血病、肺腺癌、宫颈癌、黑色素瘤等均有明显抑制作用［6］。对肺脉癌、肺鳞癌、食管癌、艾氏腹水癌、肝癌等多种常见肿瘤的抑瘤率高达41%，大大高于其他植物抗癌药，尤其对中国北方地区发病率较高的食管癌与胃腺癌最为敏感。［7］更可喜的是，冬凌草若与现有化疗药物配伍使用，不仅能大大提高后者的抑瘤作用，还可降低其用量及毒副作用，是一个极具开发前景的天然药物。中国内学者认为，冬凌草与多种常用化疗药如平阳霉素、博来霉素、顺铂和氮芥等均能配伍使用且显示出良好协同作用。更重要的是，药理研究表明，冬凌草制剂口服后不会对骨髓产生抑制作用，也不会影响核糖核酸与蛋白质的合成。在这一点上它与紫杉醇有些相似。冬凌草甲素为白色棱柱状结晶，几乎不溶于水，油溶性差，加之其味苦、口服生物利用度低、水溶液不稳定，大大限制了临床应用，现新型给药系统如：纳米粒、脂质体、微乳、胶束、包合物等可有效提高溶解度、保护药物、掩盖口味、达到缓控释等目的。在此基础上，近年来人们逐渐将焦点集中到冬凌草甲素靶向制剂的研究上，从而改变药物的体内分布和药动学行为，提高靶区浓度，减小不良反应。［6-11］

研究成果

1.冬凌草甲素剂型的研究

  随着对冬凌草甲素抗癌机制的深入认识，其静脉用新型制剂的研究也日益受到重视。目前主要集中在增加溶解度、缓控释和长效上。为达到更好的治疗效果、降低不良反应，主动靶向给药系统已成为近年来冬凌草甲素制剂研发的热点方向。尽管现有研究还处于起步阶段，相信未来在药学、医学、分子生物学等多学科研究者的共同努力下，会有更多整合有热敏、单克隆抗体、特殊靶向分子、磁性、p H 敏感等原理的冬凌草靶向制剂被陆续研发出来。［8］冬凌草有望成为新型植物抗感染药兼抗癌药，制剂的多样性将使其超越紫杉醇成为国内外天然药物的后来居上者。有专家认为，如果冬凌草的开发进入规模，今后冬凌草甲素有望成为新的出口畅销产品，随着其功效被深入发掘，冬凌草迅速成为众多国内外制药公司竞相追逐的“猎物”，命运发生了翻天覆地的变化。［9］ 冬凌草甲素对热不稳定，极易分解，在生产储存过程中都会有含量下降的情况发生，寻找获取保持活性且增大水溶性的冬凌草甲衍生物的结构修饰途径,对已确定的目标衍生物进行合成路线优化、工业生产、制剂和临床疗效研究,应是对冬凌草进行下一步开发研究的主要方向。［13］

2.冬凌草甲素药理作用研究

  冬凌草甲素抑制肿瘤细胞增长、诱导肿瘤细胞凋亡、与细胞自噬、与活性氧、与热休克蛋白、与抑制迁移、与其他药物的协调作用的研究，都有了显著的发现。如具有潜在的有效抗乳腺癌的作用，诱导乳腺癌Bcap37 细胞发生凋亡的发生可能与 Survivin 和 GADD34 相关、对食管癌Eca-109 细胞有明显的增殖抑制作用和放射增敏作用，其增敏机制可能与加食管癌干细胞的放射敏感性有关、能抑制人肝癌 SMMC-7721 细胞的生长及诱导细胞发生凋亡，降低 Survivin、Bcl-2 表达和上调 Bax 表达可能是诱导细胞发生凋亡的机制，可剂量依赖性抑制肝癌细胞株Hep G2 生长且诱导凋亡。［15］

3.冬凌草甲素的产品分类

  冬凌草甲素根据用途将产品分为3类。第一类：冬凌草甲素98%，研究方向抗M2型白血病注射剂，效果很好，因为水溶性问题，制剂紧张缓慢，现在在原基础上做分子修饰，增加水溶性。第二类：冬凌草甲素1%左右，客户主要用于做冬凌草片和冬凌草糖浆，根据我们了解，目前客户大多数采取自己买原料自己提取，原因：(1)药典有明确的工艺过程，难度不大，容易实现；(2)目前需求量不大，没有必要采购；(3)国家政策原因，外购风险大；(4)能满足自己生产规格产品价格贵，外购不划算。第三类：冬凌草比例提取物。

4.冬凌草的分布

  我国具有丰富的冬凌草药材资源，冬凌草总种植面积大约在3万~4万亩，年产冬凌草（主要是人工种植药材，野生冬凌草资源已极少）约有2.5万吨，故冬凌草药材资源量相当可观。［4］按药材基因图谱划分，以河南豫北几个山区县（分布在太行、王屋山一带，以济源为中心）所产冬凌草活性成分含量最高，湖北、贵州次之。总而言之，如果今后冬凌草制剂能形成较大市场销量，冬凌草人工种植面积的相应扩大应该是没问题的（因其种植技术不是很难，对环境无特殊要求）济世药业公司拟上一个“冬凌草抗癌粉针剂”项目，前期工作已完成，在“十一五”期间将开工投产，现正在对外招商引资。冬凌草粉针为中药一类新药，照现有情况来看，其一旦上马，又将是一只值得期待的植物抗癌新药。［9］［12］ 

5.中医对冬凌草的看法

  中国内中医专家的普遍看法是，冬凌草及其制剂在治疗上述消化道肿瘤时的疗效甚至优于常规化疗药。总而言之，就冬凌草的抗消化道肿瘤的出色疗效而言，其他抗癌中草药难以“望其项背”。因为食管癌之类的消化道肿瘤至今仍为中国北方地区发病率最高的肿瘤疾病之一，所以，尽快开发冬凌草抗癌药的新用途已成为国内医药科技界的重要新课题。冬凌草作为治疗食管癌与贲门癌的特效中草药已被中国内中医学界所认可。［16］

二、^范文提纲

摘要

关键词

化学成分

1.1.二萜类

抗肿瘤作用

2.1.药理作用

2.1.1.抑制肿瘤细胞增长

2.1.2诱导肿瘤细胞凋亡

2.1.3与细胞自噬

2.1.4.与其他药物的协同作用

2.2治疗食管癌、胃癌的显著作用

发展前景

三、参考文献

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