缬沙坦的合成_开题报告

缬沙坦由诺华公司（Novatis）开发，1996年7月1日首先在德国获准上市，是第二个获准用于临床治疗高血压的非肽类血管紧张素Ⅱ（A-TⅡ）Ⅰ型受体拮抗剂。

    血管紧张素Ⅱ是血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶的催化作用下形成的，它是肾素—血管紧张素系统重要的升压剂，其升压作用是通过影响血管收缩、醛固酮的生物合成与释放、心脏调控以及Na+的肾重吸收。缬沙坦可以通过阻断血管紧张素Ⅱ在许多组织（如血管平滑肌和肾小球）中与AT1受体的结合而影响血管收缩和醛固酮的升血压作用，因此它不是通过影响血管紧张素Ⅱ的合成而起到降血压作用的。

血管紧张素转化酶抑制剂对肾素—血管紧张素系统的阻断作用会抑制血管紧张素Ⅰ→血管紧张素Ⅱ的生物合成，这一点被广泛用来治疗高血压的药。血管紧张素转化酶抑制剂也会抑制另一个由血管紧张素转化酶催化的反应，舒缓激肽的降解，因为缬沙坦不抑制血管紧张素转化酶，它也就不会影响到舒缓激肽的生理作用。缬沙坦不阻断其它激素受体和离子通道，也不与它们有任何关联，这一点在对血管收缩的调控非常重要。

经过近二十年的发展,我国已经成为全球缬沙坦原料药的主要生产国之一,年产量不断增加,目前全国共有40多个的缬沙坦原料药和制剂的生产批文,原料药生产企业有几十家。近年来，我国企业的科技人员对缬沙坦原料药的生产工艺和技术进行了深入的研究和探索，提出了许多新工艺和新技术，仅国家知识产权局公开的我国企业申请的发明专利就有30余条：

中国科学院上海药物研究所梅雪锋等人的发明专利：“缬沙坦的多晶型及其制备方法”于2012年7月25日公开，专利号：CN102603663A。该发明公开了缬沙坦晶型E和晶型F两种新晶型及其制备方法，运用XRD、显微拉曼光谱仪、红外光谱、DSC、TGA、DVS等手段对新的晶型进行了全面表征。新的晶型具有更加优良的物理化学和成药性能。该发明涉及的缬沙坦新晶型制备方法简单，容易控制，重现性好，可以稳定获得目标晶型。

浙江新赛科药业有限公司杨和军等人的发明专利：“一种缬沙坦消旋体的回收方法”于2012年2月15日公开，专利号：CN102351804A。该发明公开了一种缬沙坦消旋体的回收方法，包括步骤：(1)缬沙坦消旋体在酸的水溶液中经水解反应得到正戊酸以及缬沙坦脱戊酰基产物；(2)在醇溶剂中，将缬沙坦脱戊酰基产物在还原剂和催化剂的作用下经还原反应得到缬氨酸和4’-甲基联苯-2-基四氮唑。该方法步骤简便，适于工业化生产，能够回收得到4’-甲基联苯-2-基四氮唑、缬氨酸和正戊酸，其中4’-甲基联苯-2-基四氮唑为合成沙坦类重要中间体N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四氮唑的重要原料。

　　安徽现代天然生物有限公司沈仕群的发明专利：“一种改进的制备缬沙坦的方法”于2012年7月18日公开，专利号：CN102584733A。该发明公开了一种改进的制备缬沙坦的方法，通过对以往专利制备缬沙坦所需要的一些步骤的改进；将（N-（1-戊酰基）-N-｛4-〔2-（5-氰基）-苯基〕苄基｝-L-缬氨酸甲酯缬沙坦、叠氮化钠、三乙胺盐酸盐和溶剂加入到反应器中，直接进行重氮化反应，反应完全后，再加入氢氧化钠溶剂进行皂化反应，所得产物再进行纯化，最后得到高纯度的缬沙坦产品。该发明方法重氮化反应的时间短，减小能量的损耗，反应过程环保，产物收率和纯度高，极大地降低工业生产成本，使工业生产更容易实现。

　　吉林三善恩科技开发有限公司韩冰等人的发明专利：“一种缬沙坦有机药物共晶及其制备方法”于2012年10月3日公开，专利号：CN102702118A。该发明属于有机药物新晶型技术领域，具体涉及一种缬沙坦有机药物共晶及其制备方法。新晶型是由4个缬沙坦分子和4个乙醇分子通过氢键作用组成缬沙坦药物共晶基本结构单元；X方向上，一个缬沙坦分子中四氮唑上的H原子作为氢键给体与另外一缬沙坦分子中羰基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Y方向上，缬沙坦分子中羧基上的H原子作为氢键给体与乙醇分子中的O原子作为氢键受体形成氢键；乙醇分子中羟基上的H原子作为氢键给体与缬沙坦分子中羧基上的O原子作为氢键受体形成氢键；Z方向上，缬沙坦分子中羧基上的H原子作为氢键给体与乙醇分子中的O原子作为氢键受体形成氢键。该发明制备的药物有望显著提高缬沙坦口服制剂的生物利用度。

张家港市华昌药业有限公司庞宝华等人的发明专利：“一种缬沙坦的制备方法”于2012年8月1日公开，专利号：CN102617498A。该发明涉及一种缬沙坦的制备方法，其以L-缬氨酸为原料，直接与苄醇反应，生成L-缬氨酸苄酯，再与BBTT缩合，得到N-｛[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基）-(1，1’-二苯基)〕-甲基｝-L-缬氨酸苄酯，然后与正戊酰氯发生酰化反应得到N-(1-氧戊基）-N-｛ [2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基）-(1，1’-二苯基）-4-基]-甲基｝-L-缬氨酸苄酯，最后在酸性条件下将苄酯水解成羧酸同时脱去四氮唑环的保护基，得缬沙坦。该发明全部反应过程为“一锅反应”，提高了反应的选择性，同时提高了缬沙坦的合成收率，所采用的“一锅反应”工艺简化了操作程序，减少了中间体制备过程中有机溶剂的使用，降低了对环境的污染。

二、^范文提纲

1引言

1.1 缬沙坦的市场与发展前景

1.2 缬沙坦近期合成专利

1.3 缬沙坦的药理作用及临床应用

2 缬沙坦的合成

2.1 L-缬氨酸甲酯盐酸盐的合成

2.2 N-[2′-氰基-（联苯-4基）-甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐的合成

2.3 N-[2′-氰基-（联苯-4基）-甲基]-N-戊酰-L-缬氨酸甲酯盐酸盐的合成

的合成

2.4 缬沙坦的合成

3 致谢

4 参考文献

三、参考文献

[1]张伦医.缬沙坦合成新工艺(一).药经济报，2013.3.27.006版 

[2]庞宝华.一种缬沙坦的制备方法.专利号：CN102617498A

[3]韩冰等.一种缬沙坦有机药物共晶及其制备方法.专利号：CN102702118A

[4]梅雪锋等.缬沙坦的多晶型及其制备方法.专利号：CN102603663A

[5]沈仕群.一种改进的制备缬沙坦的方法.专利号：CN102584733A

[6]杨和军.一种缬沙坦消旋体的回收方法.专利号：CN102351804A

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