瑞格列奈工艺合成_开题报告

文献综述

中国是全球糖尿病患者第一大国，2015 年病患人数高达1.096 亿人，130 万人死于糖尿病及其并发症。2015年国内糖尿病用药终端市场规模为413.8亿元。同比增长了6.8%。其中瑞格列奈片占畅销产品前三名.不同种类、不同档次、不同区域、不同应用领域的瑞格列奈片产品的消费规模都如春笋般节节上升。

格列奈类药物半衰期短，有利于尽早恢复早相胰岛素的分泌，有效控制餐后血糖。而格列奈中的瑞格列奈除了控制餐后血糖作用显著，对降低空腹血糖的疗效也同样获得肯定，可全面改善糖尿病患者的血糖水平，疗效与传统的磺脲类药物相当。

瑞格列奈是一个强效的口服降糖药物，能有效控制血糖，促进患者血糖水平达标。在安全性方面，低血糖是降糖治疗中最为常见的不良反应。既往研究证实，瑞格列奈所带来的低血糖发生风险较小，极少发生严重低血糖事件，因此在减少低血糖发生方面，瑞格列奈具有明显优势。瑞格列奈降糖同时不增加糖尿病患者的体重。体重是影响糖尿病患者的预后的一个重要因素，BMI每增加1 kg/m2，患者的心血管风险增加13%。 Landgraf R等的研究发现，接受瑞格列奈治疗的各级体重人群的血糖降低明显，而体重没有很大变化，很多患者还有减轻的表现。研究结果还显示，基线体重越高，研究期间体重降低的幅度越大。瑞格列奈还具有良好的肾脏安全性。糖尿病患者合并肾病的比例较高，其此类患者往往年龄较大，需长期服用药物，此时要求降糖药物具有较好的肾脏安全性。而瑞格列奈被证实是目前口服降糖药物中肾脏安全性最好的药物之一。

2013年加拿大糖尿病学会指南以及2013年中国《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药应用原则专家共识》均推荐，瑞格列奈是可在CKD全程使用且无需调整剂量的口服降糖药，肯定了瑞格列奈的肾脏安全作用。

  

国内现状

瑞格列奈为非磺酰脲类结构的胰岛素分泌促进剂,由丹麦诺和诺德和勃林格殷格翰公司联合开发,1998年在美国首次上市, 为抗糖尿病药物，用于治疗Ⅱ型糖尿病; 2000年在中国上市,商品名为诺和龙。由于瑞格列奈服药的方式灵活，不良反应较轻微，耐受性较好，作为Ⅱ型糖尿病患者的一线用药，具有良好的治疗效果和广阔的市场前景，随后采用其他不同合成方法的厂家也相继申请了专利保护。

因此瑞格列奈的应用现状与研究进展可以更简捷方便的来研究其进一步的发展及其应用。

目前合成瑞格列奈的主要途径有

以 (s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经DCC缩合, 水解得瑞格列奈。

以3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系缩合, 柱纯化, 氢化,水解得瑞格列奈。

以 (s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经N,N,-羰基二咪唑缩合, 水解得瑞格列奈等各种方法。

但是据文献资料查阅可知这些合成方法由于用到的试剂较贵或者反应条件等原因不太适合工业化生产，而且有些新型的合成思路值得进一步的研究．在重要的中间体合成中，应充分考虑原料的价格、设备、反应条件、反应对环境的影响等诸多因素，尽可能符合环保、节能的要求。

我们在^范文中进一步探讨

（1）瑞格铵盐、乙酸用“一锅法”进行合成

（1）2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸及(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺为起始原料，在特戊酰氯存在下对接成酰胺，再经水解、精制后，得到瑞格列奈。

二、^范文提纲

1第一章  综述

1.1简介

1.1.1作用机制

1.2理化性质

2第二章 工艺合成

2.1合成路线

2.1.1国内现状

2.2最早合成方法

3 第三章 合成工艺探讨

3.1手性辅基控制手性合成

3.2中间体 3 一 乙氧基一 4 一 乙氧羰基苯乙酸的合成

3.3动力学拆分

3.4其它方法

4  第四章 高效合成法

4.1瑞格铵盐、乙酸用“一锅法”进行合成

4.2盐解

4.3缩合反应

4.4水解反应

5 第五章 国内现行合成方法

5.1合成路线

5.2化学反应式及反应条件

5.3 工艺分析

三、参考文献

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