紫杉醇控缓释新剂型的研究进展_开题报告

一、文献综述

【1】紫杉醇的基本介绍。

紫杉醇(Paclitaxel，PTX )是从红豆杉属植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的紫杉烷二萜类化合物 ，美国食品与药品管理局 (FDA )1992年批准紫杉醇用于临床，主要用于治疗晚期卵巢癌和乳腺癌 ，目前适应症扩大到肺癌 、头颈部癌 、胰腺癌 、结肠癌等十余种肿瘤的治疗 ，现已作为一线用药而广泛应用。

【2】紫杉醇目前主要制剂的问题。

紫杉醇具有一个庞大复杂的环状结构以及多种疏水性取代基，因而在水中溶解度很低 ( <1 p~g／m L )，也不溶于常用的医用溶媒。 目前临床上主要使用的紫杉醇剂型是以聚氧乙烯蓖麻油一乙醇(1：1)为溶剂 、浓度为6 L的注射剂，该制剂存在如下主要问题：

(1)溶剂的毒性和致敏性 ：除了聚氧乙烯蓖麻油本身导致的强烈过敏反应之外 ，生产过程中容器与其接触之后浸出大量的增塑剂也会导致过敏反应 ；

(2)紫杉醇的水溶性极差，生物利用率低 ，为了达到治疗效果病人每次需要进行周剂量长时间的注射:；

 (3 )稀释后的不稳定性 ：当该制剂被稀释至0．3 ～1．2 g／L 时，若超过 24 h ，会出现颗粒性沉淀 ，分析表明沉淀已不是紫杉醇。

【3】紫杉醇DDS以及相关制备方法介绍。

不含有毒溶剂的药物输送系统(DDS)是紫杉醇新剂型的发展方向。综述了利用溶剂蒸发法、喷雾干燥法 、熔融法、透析法和超临界流体技术制备紫杉醇DDS的研究进展。比较了不同制备方法后，提出超临界流体技术是制备紫杉醇DDS的有效方法。

为了提高紫杉醇的疗效 ，减轻其不良反应 ，国内外对其剂型、给药方式 、联合用药方案进行了广泛的研究 ，如乳剂 、胶束 、包合物 、脂质体 、纳米粒 、凝胶 、植入剂和药物释放支架等新剂型在降低毒性 、提高稳定性、水溶性 、生物利用度和疗效等方面取得了可喜的进展 ，其中不含聚氧乙烯蓖麻油的药物输送系统(drug delivery system ，DDS )是近年来的研究热点 。DDS是一种药物控释和缓释的新剂型 ，包括微粒、微球、微胶囊、胶束和纳米粒等，直径在纳米和微米范围内，活性部分 (药物、生物活性材料等 )通过溶解、包裹作用位于颗粒内部，或者通过吸附作用位于颗粒表面。DDS 具有缓释、控释和靶向释放等特点 ，能够防止降解以提高药物 的吸收度和稳定性 ，减少毒副反应等，从而有效地提高药物疗效 ，满足长效、低毒等要求。选择合适的聚合物载体和制备方法是制备具有良好控缓释 、靶向性能的紫杉醇DDS微粒的关键。

载体的选择是制备 D D S 粒子的关键之一。负载紫杉醇的生物可降解聚合物载体除了需要具备药用载体 的4个特征 ，即在缓冲液及血浆中沉降速度小 、分散性好 、可生物降解以及生物适应性好外 ，还需要有增强药物疗效 、减少全身副反应 的优点。 目前研究中常用的聚合物主要有聚乳酸(包括 PL．LA 、PD LLA )、聚羟基 乙醇 (PG A ) 、甲氧基聚乙二醇(M ePE G ) 、聚己内酯 (PC L ) 、聚 乙二醇 (PE G ) 等。同时 ，为了改变聚合物的成球性能，常常将不同性质的聚合物组成嵌段共聚物 ，如聚乳酸．聚羟基乙酸。

蒸发法 、喷雾干燥法 、熔融法以及透析法等传统制备方法各有优势 ，但其共同局限性是制备过程中都使用了有机溶剂 ，会导致药物的化学降解 ，且加工后有毒溶剂会残留在产品里 ，需要进一步洗涤处理(通常是冷冻干燥过程 )才能获得纯度较高的产品。同时 ，溶剂蒸发法中粒径的大小难以通过反应条件的优化控制 ；喷雾干燥法需要使用特殊设备，而且所得的粒子较大；熔融法的操作温度较高，可能会导致药物的热降解；而使用透析法的制备过程会使胶束的包封率偏低、粒径分布较宽。RESS方法的优点在于它可以采用较低的操作温度 ，且不涉及到使用常规有机溶剂。然而 ，其主要缺陷在于大多数高分子聚合物和药物(如紫杉醇)在纯超临界 CO 中的溶解度极低 ，在制备过程中需要很高的压力。同时 ，低产率和难以批量生产的问题使药物制备过程的费用过高。对于SAS 过程 ，其优势在于可选用对目标药物和聚合物高分子具有一定溶解度 、并对超临界 CO ：有高混溶性的有机溶剂，从而可降低操作温度和压力，使操作在接近常温常压的条件下进行 ，以降低对设备和操作条件的要求。同时 ，超临界 CO 对溶剂的萃取去除了有机溶剂在析出颗粒上的残留，因此不需要后续的分离纯化步骤。对于上述两种超临界流体技术 ，其共同的局限性在于，结晶釜内超临界 CO 与溶液不能够均匀混合，导致所得粒子的粒度分布较大 ，并可能伴有团聚现象发生。改进的 RE SOLV 和 SAS-EM 方法在很大程度上解决了上述问题 。

DD S 微粒的需求和性能要求制备越来 越“精确”的粒子，理想的形成过程包括  ：尽可能少使用有机溶剂 ，能达到分子级控制 ，可规模化单操作成型且最终产品无溶剂 ，设计粒子性能的可控制备 ，药物和赋形剂化学形态 的广适性 ，有处理多组分体系的能力以及过程符合 G M P 标 准。SAS 过程是完全满足上述要求的一种新技术 和 目前 D DS 制备技术的研究热点，其制备条件温和，产品无溶剂污染 ，生成的微粒粒径小且分布均匀 ，尤其适用生产热敏性强、易氧化的超细颗粒 。

【4】小结。

总结来说，研究表明紫杉醇 DDS 是解决紫杉醇目前常用剂型缺点的有效方法。选择合适的聚合物载体和制备方法是制备具有良好控缓释 、靶向性能的紫杉醇DDS 的关键，目前常规的制备方法如溶剂蒸发法、喷雾干燥法 、熔融法以及透析法等各具优势 ，但也存在制备的 DD S 粒子粒径分布宽、粒子形貌和性能不易控制 、有机溶剂残留等缺点。相比之下 ，超临界流体技术具有无有机溶剂残余、低温操作、粒径分布窄 、操作步骤少 、可控式制备等优势 ，在制备紫杉醇DDS方面展现出诱人的前景。

二、^范文提纲

1前言

2. 紫杉醇的作用机制

3. 紫杉醇临床应用现状以及不良反应

4.紫杉醇控缓释新剂型的研究

4.1溶剂蒸发法

4.2喷雾干燥法

4.3熔融法

4.4透析法

4.5超临界流体技术

  4.5.1快速膨胀法

  4.5.2超临界抗溶剂法

5.总结

6.参考文献

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