酮替芬中间体的合成工艺研究_开题报告

酮替芬又称“噻哌酮”，属抗组织胺药物。具有H1受体拮抗剂作用，还有过敏介质阻释作用。组胺(histamine)是由组氨酸脱羧生成，广泛存在于人体各组织的自体活性物质。天然组胺以无活性的结合型贮存于组织的肥大细胞、血液中的嗜碱粒细胞颗粒中，以皮肤、支气管黏膜和肠粘膜中组胺浓度较高。物理、化学或生物等刺激因素能使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放。组胺与靶细胞上特异受体结合产生效应：组胺H1受体是变态反应的主要治疗靶位；而组胺H2受体主要表达于胃壁细胞、血管平滑肌、抑制性T细胞、嗜中性粒细胞、心脏、中枢神经系统，是消化性溃疡的主要 治疗靶位。组胺H3受体是突触前自身受体，主要分布在中枢，其功能与脑内多种神经递质的调控以及反馈性地抑制组胺的合成和释放有关。H3受体是睡眠、觉醒、认识、记忆和多动症、肥胖、心血管疾病等的治疗靶位。近年发现的组胺H4受体在骨髓、外周造血细胞、脾、肺、小肠等与炎症反应相关部位有高度表达，可能在免疫性疾病和癌症治疗等过程中起重要作用。组胺本身无治疗价值，但其受体阻断药在临床广泛应用。 

1．经典的H1受体拮抗剂（Classical  H1–Receptor  Antagonists）

   1933年，Forneau和Bovet在动物试验中发现哌罗克生（Piperoxan）对组胺诱导的支气管痉挛有缓解作用，引起了世界各国科学家的兴趣，在进行了大量结构改造和构效关系研究后，陆续上市了一批经典的抗过敏药，在发展史上被列为第一代抗组胺药。它们按化学结构可分为乙二胺类、氨烷基醚类、丙胺类和三环类。其中将乙二胺类、氨烷基类和丙胺类H1受体拮抗剂的两个芳环部分以不同基团邻位相连，形成三环结构，再运用生物电子等排等方法加以修饰，成功地获得了很多新的三环类（Tricyclines）抗过敏药。

   经典的H1受体拮抗剂均含脂溶性较强的基团，易于通过血脑屏障而进入中枢，产生中枢抑制和镇静作用；它们在结构上与局部麻醉药、安定药、抗M受体药相近，故H1受体专一性不强，常呈现不同程度的局部麻醉、抗肾上腺素能、拟交感、镇痛和抗5-色胺等作用，有的还由于抗胆碱作用出现胃肠道不适或口干等副作用；此外，多数药物作用时间较短，使临床应用受到限制。

2．药理作用

  （1）阻断外周组胺H1受体效应  组胺激动H1受体，通过三磷酸肌醇与二酰基甘油等心事分子的介导，使胃肠道、支气管平滑肌收缩，小血管扩张，通透性增加。H1受体阻断药可拮抗这些作用。对组胺引起的血管扩张和血压下降，H1受体阻断药仅有部分拮抗作用，因心血管功能的调节也有H2受体参与。

  （2）中枢作用  第一代H1受体阻断药有镇静与嗜睡作用，作用强度因个体敏感性和药物品种而异，以苯海拉明、异丙嗪作用最强；中枢抑制作用可能与阻断中枢H1受体，拮抗组胺介导的觉醒反应有关。阿司咪唑等因不易通过血脑屏障，几无中枢抑制作用。苯茚胺略有中枢兴奋作用。

  （3）其他作用  苯海拉明、异丙嗪有抗晕、镇吐作用，可能与其中枢抗胆碱作用有关。多数H1受体阻断药有抗胆碱、局部麻醉和奎尼丁样作用。

3．体内过程

   口服吸收良好，多数15～30min起效，血药浓度2～3h达高峰，一般作用持续4～6h。主要在肝内代谢后经尿排出。特非那丁口服后1～2h达血浓高峰，t1/2为4～5h，然而作用持续12～24h以上，因其代谢产物尚有活性。阿司咪唑口服后2～4h达血药浓度高峰，因其去甲基代谢产物仍具活性，t1/2为10d。

4．临床应用

  （1）皮肤黏膜变态反应性疾病  H1受体阻断药对由组胺释放所引起的荨麻疹、枯草热和过敏性鼻炎等变态反应效果良好。对昆虫咬伤引起的皮肤瘙痒和水肿也有良效。对药疹和接触性皮炎有之痒效果。本类药物能对抗豚鼠由组胺引起的支气管哮喘患者几乎无效。因为引起人类哮喘的活性物质复杂，药物不能对抗其他活性物质的作用。对过敏性休克也无效。

  （2）晕动并及呕吐  常用苯海拉明、异丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪，对晕动病、妊娠呕吐以及放射病呕吐有镇吐作用。

5．不良反应

   常见镇静、嗜睡、乏力等，故服药期间应避免驾驶车、船和高空作业。少数患者则有烦躁、失眠。此外尚有消化道反应及头痛、口干等。美克洛嗪可致动物畸胎，妊娠早期禁用。局部外敷可致皮肤过敏。阿司咪唑过量可致晕厥、心跳停止。

本课题所涉及的问题在国内(外)的研究现状综述

国内外采用的技术合成路线如下：

方法一：选用2-噻吩乙酸（C6H6O2S）和邻苯二甲酸酐（C8H4O3）为起始原料，经过一系列反应制备酮替芬的中间体。此路线存在操作条件较苛刻，化学合成路线较长，收率低，成本高等不足。

     方法二：选用2-溴苯乙酸（C8H7O2Br）和氯化亚砜（SOCl2）或噻吩（C4H4S）和四氯化锡（SnCl4）为起始原料经过一系列反应制备酮替芬的中间体。该路线存在原辅材料有毒性且不易得，成本高，收率低等不足。

二、^范文提纲

1.1引言

1.1.1酮替芬的作用

1.1.2酮替芬的性质

1.2文献综述

1.2.1组胺受体阻断药

1.2.2本课题所涉及的问题在国内外的研究现状综述

1.3本课题的试验概况

1.4试验思路及目的

2.1实验原理

2.2实验药品的理化数据

2.3药品性状、用途及使用注意事项

2.4仪器与设备

2.5实验药品

2.6制备方法

3.1第一步反应

3.2第二部反应

4.1结论

4.2本课题中存在的有待于进一步解决的问题

三、参考文献

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