头孢克肟合成工艺研究开题报告

头孢克肟化学名为：（6R,7R）-7-[(Z)-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（羧甲氧基亚胺）乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环（4,2,0）辛-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式C16H15N5O7S2·3H2O,分子量207[1]。

头孢克肟主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、耳鼻喉科感染、胆道感染等。性能优越，其特点如下：抗菌谱广，半衰期长，交叉耐药性较少，剂量较小，成人口服每次50-100mg，每日两次，是所有口服头孢类抗生素剂量最少品种之一[2]。

     本文综述了现有的头孢克肟合成方法，并对各种方法进行比较分析，总结出各自的优缺点。

胡艾希[3]等人以头孢克肟侧链酸活性酯为原料，在叔胺催化下与7-AVCA进行酰胺化反应得头孢克肟叔丁酯，然后在强酸的作用下水解生成头孢克肟。该方法步骤简洁，反应条件温和，可操作性强，且产品质量可靠，易于实现工业化生产，是一条较优的合成路线。

朱晓茂[4]等人以头孢克肟甲酯三乙胺盐为原料，溶于有机溶剂中，与无水甲酸及98%浓硫酸反应后经过滤，洗涤，真空干燥得到中间体头孢克肟单水单硫酸盐，再经PH调节，脱色，调PH，过滤，洗涤，干燥得到头孢克肟三水酸产品。该方法操作简单，污染少，生产成本低，制备的头孢克肟产品质量好，极大的方便了工业化生产，带来了可观的经济效益。

程先波[5]等人以7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸（7-AVCA）为原料，和头孢克肟甲酯（MICA）进行酰化反应后得到头孢克肟酯（MFCEF），水解后结晶、过滤、烘干，得到三水头孢克肟成品。考察了反应溶剂的选择对反应效果及程度的影响，并使用相对便宜且易于回收的溶剂乙酸乙酯对四氢呋喃及丙酮等溶剂进行替换，取得了较好的经济和社会效益。

刘立英[6]以2-（2-氨基-4-噻唑）-2-{[(z)-（甲氧基羰基）甲氧]亚氨}-乙酸为原料在三苯基膦、三乙胺存在下与DM缩合制得，2-（2-氨基-4-4噻唑）-2-{[(z)-（甲氧基羰基）甲氧]亚氨}-乙酸-2-苯并噻唑硫酯后与7-AVCA经酰胺化反应制得头孢克甲酯，再以氢氧化钠水解头孢克甲酯得头孢克肟三水合物，总收率80%。

陈鑫[7]等人以7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸（7-AVCA）为原料，与2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[(z)-甲氧羰基甲氧亚氨基]乙酸-2-2苯骈噻唑硫酯（MICA活性酯）经缩合、水解反应得到目标产物。结果目标产物的纯度达到99.5%，二步反应的总收率达90%。该制备过程操作简单，环境污染小，适合工业化大生产，中间体头孢克肟甲酯不需经过烘烤直接用于水解反应，简便高效率的制备头孢克肟。

苏忠海[8]等人以2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-4-氯-3-氧代丁酸（CMOBA）为原料，在N,N-二甲基甲酰胺（即DMF）作用下与三氯氧磷反应得到酰氯。7-AVCA在乙酰胺作用下，与六甲基二硅胺烷（即HMDS）反应，以二氯甲烷作溶剂，将7-AVCA的2位羧基和7位氨基保护。再将得到的酰氯滴入7-AVCA保护的二氯甲烷溶液中反应，再水解，再加入硫脲反应，调酸得到头孢克肟酯（MECDF），再经碱水解得到头孢克肟。本方法的产品质量稳定和收率高，成本低，适合工业化生产。

厉昆[9]等人采用了一种新的MICA活性酯—（z）-2-(2-氨基-4-噻唑基）-甲氧基羰基亚甲基亚氨基乙酸二乙基磷酰活性酯（简称头孢克肟侧链酸硫磷活性酯）为原料与7-AVCA发生酰胺化反应，得到头孢克肟甲酯，其水解后得到头孢克肟。该合成方法由于采用了新的MICA活性酯，得到的副产品二乙基磷酸毒性小，且由于二乙基磷酸是液体，易于出去，同时此路线步骤简单，收率高。

芮庆云[10]等人以2-（2-氨基-4-噻唑）-2-{[(z)-（甲氧基羰基）甲氧]亚氨}-乙酸为原料在催化剂作用下，与DM缩合制得2-（2-氨基-4-4噻唑）-2-{[(z)-（甲氧基羰基）甲氧]亚氨}-乙酸-2-苯并噻唑硫酯；后与7-AVCA经酰胺化反应制得头孢克甲酯，再以氢氧化钠水解头孢克甲酯得头孢克肟三水合物，总收率83%。

综上所述，文献报道的头孢克肟的合成方法主要是以中间体7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)、头孢克肟侧链酸、头孢克肟侧链酸活性酯、7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸（7-AVCA）及2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-4-氯-3-氧代丁酸（CMOBA）为目标。如何经济合理的完成这些中间体的合成，以及在制备过程达到操作简单，能耗少，环境污染少，适合工业化大生产是我们需要解决的问题。

[1]尤启东.药物化学[M].1版.北京：化学工业出版社，2004.

[2]丁金富，张诗海.头孢克肟原料药的生产、应用与市场[J].化工中间体,2003.17（9）:13-17.

[3]胡艾希，袁帅，宋又群等.头孢克肟的合成[J].中国医药工业杂志，2004.35（1）：3-4.

[4]朱晓茂，余安国，林国华等.一种头孢克肟的制备及精制方法[P].中国.200810045308.2，2008-07-16.

[5]程先波，胡立蓬，刘美玲等.头孢克肟合成方法研究[J].山西化工， 2009.12, 29(6).

[6]刘立英.头孢克肟合成工艺的研究 [D].河北科技大学, 2010.

[7]陈鑫，王晨竹，张敏等.头孢克肟合成工艺研究[J].中国抗生素杂志,2012.37（9）:687-690.

[8]苏忠海，郭永军，符畔.头孢克肟制备方法[P].中国.201310204734.7,

2013-08-28.

[9]厉昆，任红阳等.一种头孢克肟的合成方法[P].中国.201410394997.3，2014-12-10.

[10]芮庆云，黄薇，赵君彦等.一种制备头孢克肟的改进方法[P].中国.201410763832.9,2015-03-25.

^范文提纲

                          

头孢克肟合成工艺研究

中文摘要

1头孢克肟的简介

1.1 头孢克肟的抗菌作用

1.2 头孢克肟的作用机制

1.3 头孢克肟的药代动力学性质

2 头孢克肟合成路线选择

2.1 已报到的以叔丁基为侧链酸羧基保护基合成头孢克肟的方法

2.2 已报到的以甲基为侧链酸羧基保护基合成头孢克肟的方法

2.3 头孢克肟合成路线的选择

3 实验部分

3.1 主要原料及试剂

3.2 主要仪器及规格

3.3 实验内容

4 结论

5 参考文献