心可舒分散片的生产工艺研究_开题报告

分散片的简述

分散片系近年来发展起来的一种新型固体口服制剂，既可口服，也可用少量水使成混悬后服下，具有崩解迅速、分散均匀的特点，能够改善不溶性药物在水中的分散性，促进其在体内的分散和吸收[1]。

中药分散片的特点

中药分散片是以中药原粉、中药提取物或精制中间体为原料，加上适宜辅料制成的且能在水中迅速崩解均匀分散的片剂。具有稳定性好，服用方便，便于携带等优点，具有分散度高，溶出速度快、吸收快,不良反应少,生物利用度高的特点；可吞服、含吮、咀嚼，也可置于水中分散后单独服用或与牛奶、果汁等一同服用,对幼儿、老人和吞服固体困难的患者尤其适合；因其制备工艺和普通片剂没有差异，故对生产设备无特殊要求，近年来被广泛的研究。

中药分散片的研究现状及展望

目前，国内批准的分散片有56种，但中药分散片较少只有13种，如金刚藤分散片、益母草分散片、宫炎平分散片、血塞通分散片、独一味分散片等[2]。

1980年版，1988年版，1993年版《英国药典》就已收载关于分散片的质量标准通则；2000年版，2005年版，2010年版，2015年版《中国药典》也收录相关分散片的质量标准通则。其质量标准的通则中对片重差异、崩解时限、分散均匀性、溶出度、生物利用度等均有具体规定。

越来越多的研究者从其原料特点、处方和工艺选择（药物的选择；崩解剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂等各种赋形剂的选择等）、质量评价（溶解时限和溶出度、分散均匀性、生物利用度）等方面对其进行研究和探讨。

分散片对于中药来说是一种比较新颖且有前途的剂型，应积极加以研究和开发。在研究的过程中，应加强中药提取精制工艺的研究，特别是有效部分的提取分离，采取新工艺、新技术，最大限度地去除杂质，保存有效成分，从而为后续制剂工艺创造有利条件，而改善难溶性药物的生物利用度，以最小的剂量发挥最大药效，降低药物的毒副作用是研制分散片的目的。我国研究的分散片品种不多，进入市场的更少，其研究还有待进一步深入。如采用新型崩解剂和稀释剂照速崩制剂的设计思路制备出吸收快、生物利用度高的中药（速释）制剂，将对我国中药研究和开发有重大影响[3]。

心可舒分散片的立题依据

心可舒分散片是以心可舒胶囊[4]（《部颁中药成方制剂》15册41页所收载的心可宁胶囊（标准号为WS3-B-2856-98）基础上改剂型而得。具有活血化淤、行气止痛。用于气滞血淤型冠心病引起的胸闷、心绞痛、高血压、头晕、头痛、颈项疼痛及心率失常、高血脂等症。

本品由山楂、丹参、葛根、三七、木香五味药组成。山楂性微温，味酸、甘，归脾、胃、肝经。具有消食健胃、行气散瘀的作用。丹参性微寒，味苦，归心、肝经。具有祛瘀止痛，活血通经、清心除烦的作用，对胸腹刺痛，心烦不眠、心绞痛有一定的疗效；葛根性凉，味甘、辛，归脾、胃经。具有解肌退热，生津，透疹，升阳止泻的作用。三七性温，味甘、微苦，归肝、胃肾经。具有散瘀止血，消肿定痛的作用。木香性温，味辛、苦，归脾、胃、大肠、三焦、胆经。具有行气止痛、健脾消食的作用。用于胸脘胀痛，食积不消，不思饮食等。

1.疾病情况：心肌暂时缺血、缺氧引起的症候群，在冠状动脉供血较差的基础上，任何增加心肌氧耗量情况都可引起心绞痛发作，如心率增快、收缩压升高、左室舒张末期压升高等。典型的心绞痛表现为阵发性的胸骨后不适，多呈挤压或紧缩感，常放射至左肩和左臂，左手尺侧甚至颈部、喉部等，在费力的劳动或情绪激动、饱餐、受寒时诱发。

高血压、冠心病、心绞痛是全球严重危害人类健康的最主要的心血管疾病之一，其流行病学具有“三高”（发病率高、致残率高、死亡率高）、“三低”（知晓率低、治疗率低、控制率低）两大特点。随着人民群众生活水平的提高、工作节奏的加快以及生活方式的改变，这些疾病发病率呈逐年增加的趋势，成为冠心病、急性心肌梗、心力衰竭、等疾病的主要危险因素。世界卫生组织在1990年公布的11个工业化国家资料表明，社会及家庭承担责任最重的年龄组中，冠心病，缺血性心脏病占早期死亡的比例最大，占总死亡的35%，仅在我国每年冠心病、心绞痛死亡数约30万人，高血压病患者6000万人以上，其中冠心病、心绞痛者占1/3左右。

2.药理学研究[5]：卢金萍等在对近年来有关心可舒治疗冠心病、心绞痛临床观察表明，心可舒治疗冠心病的机制是多方面综合作用的结果：①具有改善微循环，增加冠脉血流量，增强心肌细胞线粒体及ATP酶活性的作用，从而改善心肌缺血，缓解心绞痛。②心肌缺血、缺氧是引起冠心病心律失常的重要因素，是引起心肌异位节律点的兴奋性增高的主要机制。心可舒主要抗心律失常作用主要是：a活血化瘀、改善微循环、扩张冠脉、增加冠脉灌注和心肌血供，由此而改善心肌缺血缺氧、减轻心肌缺血的缺伤和减少缺血范围。b.降低或抵消肾上腺素引起的β受体兴奋效应，对抗异丙肾上腺素对心肌的兴奋作用，从而降低异位起搏点的兴奋性。c.降低血脂，改善血粘度，由此直接地消除心率失常的促发因素。③血清血脂含量的降低，可防止脂质在动脉管壁及细胞内的沉积，阻断冠脉粥样硬化及血栓形成的环节，防止冠心病心绞痛的发生和发展。

安全性方面：心可舒胶囊、心可舒片等在临床应用多年，使用情况均较良好，且未见毒副反应报道。

3.临床研究[6]：董鹏达等应用心可舒片治疗心绞痛的疗效观察， 70例心绞痛病人，心悸气短显效22例、有效20例、无效12例、总有效率77.8%；胸闷憋气显效36例、有效28例、无效6例、总有效率91.4%；心前区痛显效15例、有效34例、无效6例、总有效率91.5%。治疗过程中也未发现有不良反应，安全有效。为临床治疗心绞痛的一种较好的选择。

鉴于心可舒胶囊、心可舒片的广泛应用，将心可舒胶囊加以改进，结合现代工艺制备成分散片。分散片具有在水中能迅速崩解，服用方便，吸收快等独特优点，尤其适合老年人、儿童以及吞咽困难的患者服用。药物溶出快，体内吸收迅速，临床疗效好。丰富了以心可舒胶囊的剂型，满足市场需要。

4.创新性、可行性分析

4.1国内外相关品种研究、生产、使用现状的分析

目前，心可舒胶囊主要用于气滞血淤型冠心病引起的胸闷、心绞痛、高血压、头晕、头痛、颈项疼痛及心率失常、高血脂等症。具有活血化淤、行气止痛的作用。心可舒各剂型在临床应用多年，未见不良反应报道，其生产、销售和使用正常。

4.2和已有国家标准的同类品种的比较

与心可舒胶囊相比，具有以下优点：

4.2.1药物均匀分布在基质中，遇水能够迅速崩解，迅速发挥疗效。

4.2.2分散片与胶囊一样服用和携带方便。

4.2.3本品的质量控制与胶囊剂相比，见下表：

与原质量标准主要异同

项目

原标准

新标准

性状

为胶囊剂，内容物为棕色的粉末；气微，味酸，涩。

带花斑的浅棕色分散片，气微，味酸，涩。

鉴别

木香的薄层鉴别

熊果酸的薄层鉴别

原儿茶醛的薄层鉴别

木香的薄层鉴别

熊果酸的薄层鉴别

原儿茶醛的薄层鉴别

崩解时限

≤30分钟

≤3分钟

分散均匀性

         _______

3分钟内溶散并能通过2号筛

含量测定

     _______

原儿茶醛的含量测定

4.3可行性分析

4.3.1制药技术方面：分散片置水中迅速崩解成均匀的混悬液，由于其服用方便、吸收快和生物利用度高等特点，日益受人关注。BP1980、1988、1995，1998和1999年版均收载了阿司匹林、复方阿司匹林和复方磺胺甲恶唑分散片，国外已上市的药物品种有那可汀、阿昔洛韦和拉莫三嗪等10余个品种。国内已批准的药物品种有10多个。在中医药领域，有灯盏花素分散片等，可见分散片技术已日趋成熟。

4.3.2原料方面：本品系山楂、丹参、葛根、三七、木香中药材提取的有效部位。山楂主产于山东、河北、江苏等地；丹参主产于河南、四川、江苏、安徽；葛根主产于湖南、河南、广东等地；三七主产于广西、四川、江西等地；木香现我国云南丽江等地大量栽培。所以药材资源分布广，资源十分丰富。

4.3.3市场分析：心绞痛、高血压目前在世界各国均为常见病，其流行病学具有“三高”（发病率高、致残率高、死亡率高）、“三低”（知晓率低、治疗率低、控制率低）两大特点。随着人民群众生活水平的提高、工作节奏的加快以及生活方式的改变，这些疾病发病率呈逐年增加的趋势。为了解除广大患者的痛苦，广大医药工作者一直在努力寻找疗效确切，副作用小的中成药制剂。本品由纯天然中药材提取有效成分制成，处方配伍恰当，经动物实验证明疗效好，副作用小，会满足广大患者的需求，由此其市场前景广阔。

二、^范文提纲

（一）仪器与材料

1、药品名称及样品来源

2、仪器与材料

安捷伦高效液相色谱仪； sartoriusBP211D电子天平（感量0.1mg ；0.01mg）；KQ3200型超声波清洗器。

对照品：原儿茶醛（110810-200205，供含量测定用），中国药品生物制品检定所提供。

甲醇、乙腈为色谱纯，水为重蒸馏水（自制），其余试剂为分析纯。

（二）制剂工艺研究

1　丹参中原儿茶醛分析方法的建立

1.1本品由山楂、丹参、葛根等五味药组成的复方制剂，化学成分较为复杂，因此通过参考有关文献，采用HPLC法对方中丹参中原儿茶醛的含量进行测定。并结合分散片剂型特点，开展方法学研究。

1.2 对照品溶液的制备 

1.3供试品溶液的制备

1.4缺丹参阴性溶液的制备

1.5线性关系的考察

1.6 精密度试验

1.7稳定性试验

1.8重现性试验

1.9加样回收率试验

2　处方工艺研究

2.1  处方

2.2  制法

2.3  工艺流程图

2.4  制备工艺研究

2.4.1  剂型选择

2.4.2  工艺路线确立

2.4.3  提取工艺研究

2.4.4  纯化精制、滤过及浓缩工艺研究

2.4.5  干燥工艺研究

2.5  成型工艺研究

2.5.1 处方设计

2.5.2 辅料种类筛选

2.5.3 成型工艺研究

2.5.4 成型工艺

2.5.5 颗粒物理性质研究

2.6  中试

 三、讨论

参考文献：

[1] 刘郁，全红梅，刘连新.中药分散片及工艺研究进展[J].时珍国医国药，2005，1（6）：538-540.

[2] 药智数据[DB/OL].（://.yaozh.com/），2016.

[3] 经嘉，黄桂华.中药分散片的研究进展[J].中国医药指南，2013，11（8）：73-75.

[4] 中华人民共和国卫生部药典委员会编.部颁中药成方制剂[M].中药成方制剂第15册，1998：41.

[5]董鹏达.心可舒片治疗心绞痛的疗效观察[J].黑龙江医药，1998，11（4）：232.

[6]卢金萍等.心可舒治疗冠心病心绞痛临床观察[J].数理医药学杂志，2000，13（5）：407.

[7] 国家药典委员会.中华人民共和国药典2015年版一部.中国医药科技出版社，2015.

[8] 国家药典委员会.中华人民共和国药典2015年版四部.中国医药科技出版社，2015.

[9] 张翠莲等.复方丹参注射液的质量考察[J].中国药学杂志，2003，38（1）：56.

[10] 陈燕军，赵小妹等.几种常用填充剂与崩解剂在中药分散片应用中的性能比较[J].中国中药杂志，2002，27（8）：580-582.

[11] 吴锋，鲁建丽，豆久锋，陈宗良.HPLC法同时测定心可舒丸中丹参素、原儿茶醛及葛根素[J].中草药，2012，43（9）：1770-1772.

[12] 廖彩霞，戴德雄，诸葛周.HPLC法测定心可舒分散片中原儿茶醛[J].中草药，2011，42（11）：2255-2257.