抗肿瘤药物纳米给药系统研究进展_开题报告4

（一）国外研究现状

化疗是治疗恶性肿瘤的一种重要措施，但是抗肿瘤药在体内呈全身性分布，肿瘤组织内很难达到有效药物浓度，且自身又不具备辨别正常细胞与肿瘤细胞的能力，因此，在杀灭癌细胞的同时也损伤了正常细胞，造成全身毒性反应，如骨髓抑制等，常常导致化疗失败。近年来，抗肿瘤药物的靶向性传递研究越来越受到人们的重视。靶向给药系统(targeting drug delivery systems，TADS)是指药物载体通过局部或全身血液循环而使药物选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构并在该靶部位发挥治疗作用的给药系统，近年来靶向给药系统的研究已经成为国内外药剂学研究的重点之一。靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性，增加药物对靶细胞的指向性，降低对正常细胞的毒性，使药物具有药理活性的专一性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度，适于临床运用。近年来，提高抗癌药物的局部浓度及对癌细胞的选择性，减少全身的毒副反应方面的研究取得了明显的进。

Yanagie等将抗癌胚抗原(CEA)单抗制备成免疫脂质体，可与细胞表面带有CEA的人胰腺癌细胞选择性结合，应用这种免疫脂质体携带药物向瘤内注射，其抑瘤效果较普通脂质体明显增强，且能破坏正常组织与癌组织交界处的恶性细胞。Goren等将叶酸通过酰胺键连接在阿霉素长循环脂质体中PEG链的末端制备了主动靶向脂质体，静脉注射到患有M 109-HiFR肿瘤的BALB/c小鼠体内。检测结果表明:与阿霉素相比，叶酸阿霉素长循环脂质体靶向性明显，治疗组与对照组的复发率分别为10%和65%。

Alexiou等使氧化铁核包覆一层淀粉聚合物壳，通过淀粉衍生物的磷酸基团结合米托蒽醌药物，成功用于左后肢VX-2鳞状上皮细胞患有癌症的雌性新西兰白兔的治疗。结果表明:利用磁靶向给药系统，仅需全身剂量的20%，经历16d后，即可完全消除该肿瘤，且未发现任何不良反应;但若将米托蒽醌用传统的股动脉给药方式治疗，至少需75%的全身剂量才能完全消除肿瘤，且不良反应大，如出现左后肢萎缩、脱毛、溃疡及皮肤发炎等不良症状。同时该工作组也指出铁磁流体不仅可以汇聚于癌症组织，而且还能进入肿瘤细胞内发挥作用。Goodwin等研究了阿霉素磁性微球肝动脉栓塞和药物抗肿瘤疗法的毒性，建立了猪的肝癌模型。结果显示肝癌细胞的坏死程度与栓塞程度成正比，阿霉素不能在全身自由循环而成功地被控制在靶区。

Yoo等采用对酸敏感的接头将阿霉素连接在聚合物胶束上，制备了pH值敏感的聚合物胶束复合物。利用肿瘤组织局部微环境偏酸的生理特点，当药物复合物到达肿瘤部位，阿霉素便从聚合物胶束中水解下来，从而提高阿霉素在肿瘤细胞中的浓度，增加其疗效。

另外，You等将PTX包裹在一种由硬脂酸修饰的壳聚糖低聚体(CSSC)胶束中，这种胶束能提高PTX包封率和载药量，并使其缓慢释放。肿瘤细胞和耐药细胞对载药胶束的内吞作用和胞内滞留作用，使PTX在细胞内浓度增加，毒性提高，耐药性被逆转。

（二）国内研究现状

但当微球作为靶向载体时，则希望制备的微球在到达靶器官前没有药物释出，而到达靶器官后，有一定的释药速度并保持一定时间，此时明显的突释效应或者达不到缓释效果则会严重影响这类制剂的使用效果。可以通过如下方法来增强微球的控释能力:改变聚合物的相对分子质量、种类或改变制备方法以调节释药速度;将水溶性药物制成前药或先加工成微粉，以减少水溶性药物突释;另外在热固化及化学固化过程中，增加固化温度、固化时间及骨架交联度以减慢释药;添加附加剂，如在外水相中加入盐、糖、L-精氨酸等或在内水相中加入吐温等以降低突释。

刘海等将叶酸与牛血清白蛋白偶联制备得包裹有药物的叶酸偶联白蛋白纳米粒，实验结果表明，叶酸偶联白蛋白纳米粒在肝癌小鼠体内可立即到达癌组织部位，并且峰浓度明显高于其他组，证明其具有肿瘤靶向性。包裹有砒霜的叶酸偶联白蛋白纳米粒组小鼠生存期较包裹有砒霜的白蛋白纳米粒显著延长，也从侧面证实叶酸偶联白蛋白纳米粒对肿瘤组织的靶向性可能是通过叶酸介导的。也有研究表明，叶酸偶联米托蒽醌白蛋白纳米粒是一种有潜力的抗肿瘤药物的载体，可靶向于高表达叶酸受体的肿瘤。周孙英等以5-氟尿嘧啶为抗肿瘤药物模型，壳聚糖为药物载体，Fe3O4为磁性核，通过荷阴离子的三聚磷酸钠和壳聚糖离子凝胶化反应，制备了具有磁响应性、缓释、可控等性能的5-氟尿嘧啶-壳聚糖纳米微囊。结果表明，5-氟尿嘧啶-壳聚糖纳米微囊具有较好的缓释和靶向作用，有希望作为新型药物载体用于靶向给药系统。

微乳是由乳化剂、助乳化剂、油相和水相组成的澄明或带乳光的热力学稳定体系，其粒径多在10～ 100nm之间。微乳是一种理想的靶向缓释药物的载体，将药物制备成微乳制剂，可减少药物在正常组织中的不必要分布，同时提高病变部位血药浓度，减小药物毒性，提高生物利用度。微乳的这种分布方式有利于药物在体内的利用，并具有靶向性。去甲斑蝥素被制成微乳之后，具有较强的肝靶向性，同时还可明显减少去甲斑蝥素在肾脏中的分布，从而降低其对肾脏的毒性作用。体外细胞毒性试验结果表明，微乳对肝脏肿瘤细胞具有较强的亲和性和靶向释药性。

聚合物胶束(polymermicelle)是由两亲性聚合物在水溶液中自发形成的一种自组装结构，粒径一般小于100nm，具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长等特点，可提高药物稳定性和生物利用度，减轻不良反应，还可在表面连接具有特异性识别功能的靶向分子，实现主动靶向给药。

许向阳等对壳聚糖的活性氨基进行修饰，制备了两亲性的N-正辛基-N′-琥珀酰基壳聚糖(OSC)，体外抗肿瘤活性实验表明，OSC载药胶束对K 562及HepG 2肿瘤细胞的细胞毒作用均强于阿霉素，这是由于阿霉素是以扩散的方式进入细胞，而OSC载药胶束则是通过内吞的方式进入细胞，为进一步开发OSC载药胶束及其临床研究奠定了基础。

二、^范文提纲

摘要

一、绪论

（一）研究背景

（二）研究现状

（三）研究意义

二、抗肿瘤药物纳米给药系统相关概述

（一）肿瘤

（二）抗肿瘤药物

（三）纳米给药系统

三、常见的纳米载药系统

（一）脂质体

（二）高分子聚合物纳米载体

（三）纳米胶囊载体

（四）病毒或病毒状纳米载体

四、靶向纳米微粒载药系统

（一）靶向肿瘤细胞

（二）靶向肿瘤微环境

（三）靶向肿瘤转移灶

五、靶向剂的研究

（一）被动靶向剂

（二）主动靶向剂

（三）物理化学靶向剂

（四）双重和多重靶向给药制剂

结束语

参考文献

致谢

三、参考文献

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