枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的疗效分析 开题报告

（一）国内研究现状

早产儿呼吸暂停（AOP）是新生儿重症监护中最常见的临床问题之一。

黄海燕[1]在《早产儿原发性呼吸暂停病因分类、发病机制及治疗研究进展》中归纳总结到，目前AOP的药物治疗有甲基黄嘌呤类：茶碱、氨茶碱、咖啡因和枸橼酸咖啡因。茶碱和氨茶碱（含茶碱85%）治疗的问题之一是其治疗浓度非常接近毒性水平，易引起其他不良反应，该药目前临床已减少应用。咖啡因和枸橼酸咖啡因（含咖啡因50%）在治疗AOP时安全剂量范围大，不良反应小，半衰期长。近几年氨茶碱已逐渐被枸橼酸咖啡因取代。••••••

商品化的枸橼酸咖啡因已于2013年在我国上市，并被批准应用。由于枸橼酸咖啡因在我国应用于早产儿呼吸暂停较晚，所以国内相关文献不多。

冯万松等[2]分析枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的临床效果和安全性。 分别将NICU 2012 年1月到2012年12月期间收治的32例呼吸暂停早产儿作为对照组，另以2013年1月到2013年12月期间收治的32例呼吸暂停早产儿作为治疗组。两组患者都在常规治疗的基础上加用药物治疗。对照组给予氨茶碱治疗，治疗组则加用枸橼酸咖啡因治疗。结果加用枸橼酸咖啡因的治疗组显效率75.0%，临床效果明显优于对照组。

杜立中[3] 在《早产儿呼吸暂停的药物治疗》中总结到，近年来咖啡因已经成为早产儿呼吸暂停的一线药物。它应用于早产儿除减少AOP，还能改善呼吸系统疾病和神经发育预后，减少支气管肺发育不良的发生。

唐晓艳等[4]在《咖啡因在新生儿中的应用进展》提到，咖啡因应用于AOP时无需进行血药浓度监测。

魏彦敏等[5]在《咖啡因治疗超低出生体质量儿呼吸暂停的最佳剂量探究》中探讨咖啡因联合药物治疗超低出生体质量儿呼吸暂停的最佳剂量。将208例超低出生体质量呼吸暂停患儿随机分为低剂量组和高剂量组各104例，低剂量组给予咖啡因5mg /kg 静脉注射，高剂量组给予咖啡因 8mg /kg 静脉注射，持续治疗1 周，比较2组治疗效果及不良反应事件发生率。结果显示低剂量组与高剂量组治疗效果相差不多，但低剂量组不良反应事件发生率低于高剂量组。这对于临床AOP治疗提供了较好的剂量依据，尽量避免高剂量咖啡因带来的不良反应。

另外，翟娜等[6]将对照组单独使用枸橼酸咖啡因治疗，试验组在对照组的基础上交替使用纳洛酮，比较2组临床疗效。结果显示试验组治疗总有效率为93.27%高于对照组的68.27%，小剂量咖啡因联合纳洛酮治疗新生儿呼吸暂停症有良好的效果，较单独使用咖啡因有更好的疗效

（二）国外研究现状

枸橼酸咖啡因分别于1997年和2008年在法国和英国上市；于1999年正式被美国FDA批准用于28～33周AOP的短期应用。

咖啡因作为新生儿医学“银子弹”。近十余年来，在新生儿重症监护室 （NICU）中咖啡因使用的重要性越来越明显。美国NICHD新生儿研究协作网的资料表明：44%符合严格支气管肺发育不良 （BPD） 生理学定义的极低出生体重儿和21%不伴有BPD的婴儿在校正胎龄36周仍在接受甲基黄嘌呤（咖啡因）的治疗。著名的咖啡因治疗AOP临床对照研究（CAP试验）[7-8]，对500～1250 g极低体重儿，生后10 d内进行了大样本、多中心随机对照研究，咖啡因使用指征为：预防或治疗AOP，或用于帮助撤离呼吸机。咖啡因除了能减少AOP，还能减少极低体重儿BPD的发生，减少动脉导管未闭 （PDA）及需要手术干预的PDA发生，使呼吸机提前撤离，使校正胎龄18个月时的神经发育指标改善[8]，因此被誉为新生儿医学的“银子弹”[9]（The Silver Bullet in Neonatology）。

咖啡因治疗AOP的长期随访。Schmidt等[10]对咖啡因治疗AOP的5年随访： CAP研究后，对咖啡因治疗AOP后随访18个月，发现认知功能优于对照组、 脑瘫发生率降低；其中的1640例 （占84.9%）再随访至5岁，发现神经系统的预后两组无显著差异，但也未发现咖啡因组较对照组有明显的不良结果。该文作者再对曾经咖啡因治疗AOP的早产儿进行随访至5～12岁，目的是了解发育中的脑在咖啡因使用后对睡眠结构和睡眠时的呼吸是否有影响； 共有201例曾经参加过咖啡因双盲试验的极低体重儿接受随访至5～12岁，结果：总睡眠时间、 呼吸暂停-缺氧指数、呼吸效率等咖啡因组较对照组无显著差异， 提示治疗剂量的咖啡因对睡眠结构和睡眠时呼吸无长期影响[11]。

Natarajan等[12]学者研究了231例次AOP使用枸橼酸咖啡因后的血药浓度， 结果发现94.8%测定值在5.1～20.0 mg/L；在肝功能不全的23例患者，血药浓度100%在上述范围内。上述研究提示，枸橼酸咖啡因使用期间常规测定其血药浓度没有实际意义。所以在AOP治疗中，与氨茶碱相比，应用枸橼酸咖啡因比较安全。

Vilhelmiina Parikka等[13]人通过测定早产儿使用枸橼酸咖啡因前后30分钟的横隔电活动（Edi），比较得出使用枸橼酸咖啡因后，中枢呼吸暂停减少。

二、^范文提纲

引言

1资料与方法

1.1临床对象

1.2呼吸暂停的判别标准

1.3治疗方法

1.4疗效判断

1.5统计学处理

2结果与分析

2.1枸橼酸咖啡因的总体疗效及不良反应分析

2.2两组疗效及不良反应的发生率比较

2.3两组不良反应的具体类型比较

3讨论

三、参考文献

[1]黄海燕.早产儿原发性呼吸暂停病因分类、发病机制及治疗研究进展[J].内科,2014,9(6):732-734.

[2]冯万松.枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停疗效分析[J].中国卫生产业,2014,05(a):81-83.

[3]杜立中.早产儿呼吸暂停的药物治疗[J].中国实用儿科杂志,2015,30(2):88-92.

[4]唐晓艳.咖啡因在新生儿中的应用进展[J].中国新生儿科杂志,2014,29(5):343-346.

[5]魏彦敏,齐卫斌. 咖啡因治疗超低出生体质量儿呼吸暂停的最佳剂量探究[J].临床合理用药,2015,8(2A):100-102.

[6]翟娜.小剂量咖啡因联合纳洛酮治疗超低出生体质量儿呼吸暂停的临床疗效观察[J].临床合理用药,2015,8(3A):113-114.

[7]Schmidt B,Roberts RS,Davis P,et al. Caffeine therapy for apnea of prematurity[J]. N Engl J Med,2006,354:2112-2121.

[8]Schmidt B,Roberts RS,Davis P,et al.Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity[J]. N Engl J Med,2007,357（19）: 1893-1902.

[9]Aranda JV,Beharry K,Valencia GB,et al.Caffeine impact on neonatal morbidities[J]. J Matern Fetal Neonatal Med,2010,23（S3）:20-23.

[10]Schmidt B,Anderson PJ,Doyle LW,et al. Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity[J].JAMA,2012,307 （3）:275-282.

[11]Marcus CL,Meltzer LJ,Roberts RS,et al. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity on sleep at school age[J]. Am J Respir Crit Care Med,2014, 190(7):791-799.

[12]Natarajan G1,Botica ML,Thomas R,et al.Therapeutic drug monitoring for caffeine in preterm neonates：an unnecessary exercise?[J]. Pediatrics,2007,119(5)：936-940.

[13]Vilhelmiina Parikka,JenniferBeck,et al.The effect of caffeine citrate on neural breathing pattern in preterm infants[J]. Early Human Development, 2015,91:565–568.