药效团技术在中药药效成份研究中的运用新进展开题报告

1 研究的目的与意义

中医药学是中华民族自然科学的瑰宝，是世界医药学知识宝库的重要组成部分。数千年来，在中华民族的防病治病中发挥着巨大的作用，为中华民族的繁衍昌盛作出了不可磨灭的贡献[1]。在继承中医药传统理论的基础上，阐明中医药学的科学本质，实现中医药的现代化，是历史的必然，也是时代赋予我们的重要的责任[2]。

药效团是指药物分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式[3]。药效团技术能提高药物研发的成功率，有效降低研发成本，缩短研发周期，是目前计算机辅助药物设计的主要方法之一[4]。将药效团技术应用于中药的现代化的研究中，可以使中药更加科学化，让中药走向世界，为全人类服务。

2 药效团技术研究现状

2.1 药效团技术的发展历程

早在20世纪初，Paul Ehrlich等人提出了药物和受体相互作用时的锁钥关系，并运用于定量模型中，从而阐释配体和受体结合及离开的速率。药物与受体的相互作用关系也成为了药学发展的重要理论[5]。而在此时，分子结构的概念广为发展，其中包括构象和手性对分子结构的影响，这也成功地解释了配体的不同结构会产生不同的生物活性。

 在20世纪70年代，药效团理论发展逐渐成熟，Kaufman和Kerman比较了拓扑和形态药效特征的不同，拓扑特征是指原子和或基团之间的相互连接关系；而形态特征是指分子的三维空间排布[6]。当核糖核酸酶和其他酶的晶体结构得到证实以后，药物与受体结合理论的地位更加稳固。例如，抗癌药甲氨蝶吟与二氢叶酸还原酶的结合就进一步证实了这一理论。随着已知蛋白结构的发现，基于晶体结构的同源性的模型也随之出现[7]。此外，Wolfenden用化学作用力解释了药物和受体的相互作用及酶的催化能力，这一理论对目前考虑溶剂化作用所计算的配体和受体的结合能，分子动力学，线性自由能等起了巨大的推动作用。

随着药效团理论的逐渐成熟，构建药效团模型的软件也相继出现[8]。在1977年，Peter Gund等通过比较活性和非活性化合物的类似物，并比较这些分子的三维结构特征，他们使用假设的方法确定与活性相关的药效团，最初测量药物分子距离的方法，但这种方法费时费力，难以实现。随后，普林斯顿大学尝试编写药效团程序MOLPAT，其中定义了药效特征的手性，药效团的方向性，与受体的连接性，以及药效团识别的不确定性。MOLPAT强调了计算几何学的重要性，可以帮助药物化学家评价和理解药效基团，但是仅用原子对和它们之间的允许距离来产生药效团不能保证所得结果的真实性。‘

2.2 药效团简介

    在药物分子和靶点发生相互作用时，药物分子为了能和靶点产生好的几何匹配和能量匹配，会采用特定的构象模式，即活性构象。而且对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响是不同的，有些基团的改变对分子活性的影响甚小，而另外一些基团的变化则对分子与靶点的结合起着非常重要的影响。于是，就需要引入一个药效团((Pharmacophore)的概念[9]。药效团是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们可以是某些具体的原子或原子团，比如氧原子、羟基、羰基等，也可以是抽象的化学功能结构，如疏水团、氢键给体、氢键受体等。

2.3 药效团的构建方法

目前，主要有两种基于药物和靶标的相互作用关系进行药效团模型构建的方法[10]。一种是利用对同一靶标有作用的配体分子的结构构建药效团模型的方法，即基于配构建药效团模型；另一种是已知靶标的空间结构及与其相互作用的配体的结构构建药效团模型的方法，即基于受体构建药效团模型，基于受体构建药效团模型的方法是基于锁钥理论发展起来的，由于目前很多受体的晶体结构还没有解析，基于配体构建药效团模型的方法仍然是进行药物设计的有力工具。

3 中药现代化的研究现状及与药效团技术的关系

3.1中药现代化研究现状

中药现代化是一项复杂的系统工程，从20世纪90年代提出中药现代化发展战略，到本世纪的中药现代化发展纲要面世，我国中药现代化逐步步入了良性发展的轨道，形成了“百花齐放，百家争鸣”的大好局面[11]。

3.2中药现代化与药效团技术的关系

近年来，随着计算机技术的飞速发展，分子模拟与人工智能技术不断进步，药效基团渐渐成为药物研发领域的常规工具。与此同时，中医药的研究也不断与药效基团技术相互融合，为促进中药现代化的发展做出重要贡献。

特别是运用药效团技术在中药成分的研究中，对有关基因药效团技术的中药有效成分辨识；在中药活性成分靶标预测中的应用；在中药对代谢酶影响研究以及在中药药性研究中的应用等方面取得了可喜的成果。药效团技术在中药现代化中的应用中，如在抗病毒感染药和治疗痛经药的应用；以及在一些中药方剂有效成分中的应用中也取得积极的进展。

二、^范文提纲

1 前言

2 药效团技术的简介

3 药效团技术在中药成分的研究

3.1基因药效团技术的中药有效成分辨识

3.2在中药活性成分靶标预测中的应用

3.3在中药对代谢酶影响研究中的应用

3.4在中药药性研究中的应用

4 药效团技术在中药现代化中的应用

4.1 在抗病毒感染中的应用

4.2 在治疗痛经药物的应用

4.3 在四逆散有效成分中的应用

5 结论

三、参考文献

[1]马晓晶, 郭娟, 唐金富, 等. 论中药资源可持续发展的现状与未来[J]. 中国中药杂志, 2015, 40(10): 1887-1892.

[2]郭宏伟. 从中医系统论再认识中药现代化发展之路[J]. 世界科学技术, 2015,17(8): 1623-1627.

[3]霍晓乾, 乔连生, 蒋芦荻, 等. 基于受体药效团的CETP 天然抑制剂的发现研究[J]. 2015, 40(15): 3063-3067.

[4]关鑫磊, 姜凤超, 王 悦, 等. 基于药效团模型的乙酰胆碱酯酶、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 双靶点分子设计研究[J]. 药学学报, 2014, 49 (6): 819−823.

[5]艾观华, 顾月清.采用基于结构的药效团模型和分子对接方法用于发现新的表皮生长因子受体抑制剂[J]. 药物生物技术, 2014, 21( 2) : 126 -130.

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[7]霍晓乾, 贺昱甦, 乔连生, 等. 基于药效团技术与专利检索的降脂中药发现研究[J]. 中国中药杂志, 2014, 39(24): 4839-4843.

[8]马亚琼. 一系列微管聚合抑制剂的活性评价、药效团模型及分子对接研究[D]. 兰州大学, 2013.

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[11]王素霞. 中药现代化的思考[J]. 黑龙江医药, 2015, 28(1): 118-120.