药品生产之微生物发酵药物抗生素生产的一般工序开题报告

《药品生产之微生物发酵药物抗生素生产的一般工序》开题报告

一、文献综述

1.微生物发酵生产抗生素的概况

1.1微生物发酵生产抗生素的历史及发展

微生物发酵生产具有悠久的历史，早在公元前二三千年甚至六七千年以前，我国人民就已经利用微生物进行酿酒工艺，公元前3世纪古巴比伦居民用谷物酿造啤酒，3000年前，中国已经有用长霉的豆腐治疗皮肤病的记载，这可是人类最早使用青霉素的实例，直到1929年，弗莱明（Fleming）在偶然的机会下发现了在葡萄球菌生长的菌落中落入了一个霉菌，而这霉菌周边的葡萄球菌都不能生长，此霉菌后来在二次大战期间在治疗人类感染性疾病中发挥重大作用，这就是到目前为止还在广谱使用的青霉素。

在1943年青霉素可以治疗人类感染性疾病的消息传入中国，而真正抗生素开始的时代是1947年人民找到了第一个广谱抗生素——氯霉素。此后陆续发现了多黏菌素（1947年）、金霉素（1948年）、新霉素（1949年）、制霉菌素（1950年）、鱼素（1950年）、红霉素（1952年）、四环素（1953年）等等。到目前为止，人们从大自然发现和分离的抗生素达九千余种，并随着技术的改进，利用化学半合成的方法，先后制备将近十万种半合成抗生素。到了20世纪70、80年代，随着细胞融合技术和基因工程的问世，为微生物制药来源菌（工程菌）的获得提供了一种有效的手段。

在2015年6月11日，中国科学院广州地球化学研究所应光国课题组发布的一项研究结果显示，2013年中国抗生素使用量约为16.2万吨，其中48%为人用抗生素，其余为兽用抗生素。由此可以看出，近70多年的抗菌素工业发展是有多快速。在医药产品中，发酵产品占有特别重要的地位，其产值占医药工业总产值生物20%，而通过微生物发酵技术生产的抗生素达200多个。

2. 微生物发酵生产抗生素的一般工工序要点

①生产菌种

      生产菌种必须具备性能稳定，容易培养，产能高的特点

②孢子制备

保存的菌株，在固体培养基上复苏，生长产生孢子。

③种子制备

     将制备的孢子接到摇瓶或小的种子罐内培养，使孢子发芽繁殖。

④发酵

将种子以一定的比例接入发酵罐培养，是生产药物的关键工序。需要通气、搅拌、维持适宜的温度和罐压、发酵一定的周期。期间进行无菌检测、取样分析、产量测定。加入消泡剂、酸碱调控pH、补充碳碳源、氮源等促进产量。

⑤发酵液的预处理和过滤

使发酵过程产生的一些杂质通过过滤流速、使菌丝体从发酵液中分离出来。产物存在于菌丝中体，则需要从菌体中提取，若在滤液中则需要澄清滤液，再进一步提取。

⑥提取和精制

提取是通过吸附、沉淀、溶酶萃取、离子交换等从滤液中提取需要的药物。精制是浓缩或粗结晶制品进一步提纯并制成成品。可以重复或交叉使用四种方法。

⑦成品检验

包括性状及鉴别试验、安全试验、降压试验、热源试验、无菌试验、酸碱度试验、效价测定、水分测定等。

⑧成品包装

将合格产品进行包装，为原料药。制剂由制剂车间或制剂厂负责分装。

3.抗生素工业生产与一般发酵工业相比的不同点

①菌体的生长与产物的形成不平行

抗生素是次级代谢产物，它的大量形成主要靠菌体生长繁殖告一段落时才产生，也就是平时所说的菌体生长与产物的形成不平行的关系，即整个发酵生产可以分为两阶段，菌种繁殖阶段和抗生素分泌阶段。若想提高发酵水平，那么则需要缩短第一阶段时间并延长第二阶段时间，这样就会得到较多的抗生素。

②抗生素的理论产量难以用物料平衡来计算

一般工业微生物发酵的产品，主要是微生物对糖代谢的结果。因此，其理论产值是可以从物料平衡中计算出来的，但抗生素不是微生物发酵的初级代谢产物，而是次级代谢产物，目前对次级代谢还不是完全了解，所以抗生素的理论产量很难从物料平衡中计算出来。

③生产稳定差

因为微生物发酵生产抗生素时，其产量受菌种的生产能力、培养基的成分、原材料的质量、中间体代谢产物的控制、设备条件、操作条件及抗生素本身的稳定性等因素影响。所以要抗生素稳定生产就必须把控好以上的影响因素，才能使抗生素的发酵水平做到相对稳定的状态。

二、^范文提纲

1.微生物发酵生产抗生素的概况

1.1微生物发酵生产抗生素的历史及发展

1.2微生物发酵生产抗生素的应用及意义

1.2.1微生物发酵生产抗生素在医疗上的应用及意义

1.2.2微生物发酵生产抗生素在农业和畜牧业上的应用及意义

1.2.3抗生素微生物发酵生产抗生素在食品工业中的应用及意义

1.3我国微生物发酵工业的现状

2.微生物发酵生产抗生素的工艺过程、亿生产的问题

2.1微生物发酵生产抗生素的一般工工序

2.1.1生产菌种

2.1.2孢子制备

2.1.3种子制备

2.1.4发酵

2.1.5发酵液的预处理和过滤

2.1.6提取和精制

2.1.7成品检验

2.1.8成品包装

 2.2发酵十亿的问题

2.2.1发酵产物的合成机制

 2. 2.2发酵培养对设备的需求

2.2.3发酵过程的工艺控制

3提高发酵产物的提取分离纯化水平的对策与措施

3.1发酵产物分离的特点与过程设计

3.2沉淀与离心

3.3过滤与膜分离

3.4萃取与色谱分离

3.5离子交换与吸附

3.6蒸发、结晶与干燥

4.结论

5.参考文献

三、参考文献

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