三环类抗抑郁药文拉法辛的合成工艺及质量控制研究开题报告

文拉法辛是一种新型的抗抑郁药,具有抗抑郁、抗焦虑作用。国内上市后,已用于抑郁症、焦虑症、强迫症、儿童多动症、酒依赖、躯体形式障碍、精神分裂症后抑郁等的治疗。

（一）国内研究现状

1、文拉法辛(venlafaxine，又名万拉法新)是一种新型的抗抑郁药，能显著抑制5一羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)在神经突触部位的重摄取，微弱抑制多巴胺(DA)的重摄取。它与M胆碱受体、组胺H一受体、肾上腺素α1、α2、B受体几乎无亲和力， 从而避免了类似三环类抗抑郁药(TCAs)药物引起的不良反应I。自2000年至2006年有关杂志发表的文拉法辛临床应用的论著、论著摘要共149篇。

2、研究对象：149篇文献共报道治疗病人5959例，治疗抑郁症4290例，焦虑症772例，抑郁性神经症211例，，躯体形式障碍226例，强迫症126例，躯体病伴抑郁障碍132例，酒依赖6O例，儿童多动症42例，紧张性头痛6O例，创伤后应急障碍40例.

3、研究方法：文拉法辛为单一用药，用药剂量由小到大，1～2wk加至最大，剂量范围为37．5～375 mg·d～，平均(138±49)mg·d，均使用量表在治疗前和治疗后进行测评。

4、临床疗效：有121篇文献(共4 499例)分析了文拉法辛治疗抑郁症、焦虑症等的临床疗效，合计痊愈2 156例(47．92％)，显著进步1 282例(28．49％)，进步640例(14．2％)，无效421例(9．4％)，显效率(痊愈+显著进步)76-41％ ，有效率(痊愈+显著进步+进步)9O．64％。其中，抑郁症显效率78．12％ ，焦虑症显效率69-4％ ，强迫症显效率65．9％ ，躯体形式障碍显效率78．0％ ，抑郁性神经症显效率90％。另外，用文拉法辛戒酒29例，3 11o后戒酒成功率79％，治疗儿童注意缺陷障碍40例，多动、冲动、任性、情绪不稳等兴奋性行为改善显著，总疗效与利他林(methylpenidate)相仿，不良反应低于利他林。

5、不同剂量文拉法辛疗效比较：文献中把抑郁症病人分为75 mg·d 组和150 mg·d 以上组，结果高剂量组显效率(87．5％)高于低剂量组(73-3％)，差异显著。其它研究员用同样方法进行的研究，结果与之相仿(显效率分别为8O％ ，59．5％)。文拉法辛研究结果表明，文拉法辛治疗抑郁症的临床痊愈率或多或少的比对照组高。在治疗难治性抑郁症、老年抑郁症方面，有报道文拉法辛的疗效优于对照组。在治疗广泛性焦虑症方面，文拉法辛与阿普唑仑、丁螺环酮的对照研究结果显示， 临床疗效无差异.

6、不良反应：文拉法辛不良反应的总体发生率为28．67％ (482／1 681，文献3l篇)。有105篇文献报道了文拉法辛的不良反应，汇总结果常见的有恶心(16，80％ ，604／3596)、口干(14．26％ ，522／3661)、头昏(12．09％ ，338／2796)、食欲不振(10．62％，194／l827)、失眠(10．50％ ，27l／2581)、头痛(9．06％，211／2329)、便秘(8．5l％ ，228／2678)、出汗(7．85％ ，158／2012)、视物模糊(7．42％ ，105／1415)、窦性心动过速(6．95％ ，128／1841)、嗜睡(5．58％，97／1739)。少数病人发生乏力、血压升高、易激惹、排尿困难、震颤、静坐不能、皮肤症状、体重增加、性功能障碍等。另有儿童转躁的研究，发生率为37．5％，不良反应多发生在治疗后2 wk内，与药物剂量有关，随着治疗时间的延长，不良反应逐渐减轻。

7、实验室检查：

7、1对血药浓度的影响   文献对34例抑郁症病人服药后血药浓度与疗效的研究发现，因个体差异较大，服用文拉法辛(62．5±31．6)mg·d，25—100 mg·d～，6 wk后，血药浓度为(162．5±75) g·L一，67．8—304．5 I,zg·L～，88％ 在100—300 g·L-‘之间，与口服剂量、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)减分率、不良反应量表(TESS)增分值无相关。

7、2对白细胞的影响    2篇文献报道白细胞降低，发生率1．7％ (2／1 18)，l篇白细胞增高，发生率2％ (2／86)。

7、3对肝功能的影响     l5篇文献报道肝功能异常，发生率3．9％ (21／540)，主要表现为丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶增高。

7、4对心电图的影响      23篇文献报道心电图异常，发生率5．9％ (48／809)，主要表现为T波改变、ST段改变、心律不齐、传导阻滞。

一、^范文提纲

提供二级或者三级提纲

1文拉法辛的工艺研究

1.1文拉法辛的合成工艺选择。

1.1.2合成工艺路线一的选择；

1.1.3合成工艺路线二的选择；

1.1.4合成工艺路线三的选择；

1.2文拉法辛药理作用研究；

1.2.1文拉法辛药代动力学；

2文拉法辛的质量控制和杂质研究。

2.1文拉法辛的质量研究

2.1.1文拉法辛各步及成品的质量控制；

2.1.2杂质的产生机理；

2.1.3杂质的控制；

2.1.4杂质的制备；

2.1.5杂质的鉴定和分析方法验证。

三、参考文献（10篇以上）

[1] 沈丽萍，蒋海松。HPLC法检测盐酸文拉法辛控释片有关物质含量。黑龙江医药2012(5)。

[2]杜宁，周丽艳。高效液相色谱法测定盐酸文拉法辛含量及有关物质。JOURNAL OF NORTH PHARMACY。2012,09(3)。

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