罗红霉素合成工艺研究开题报告

A. 文献综述

一、国内研究现状

  罗红霉素(Roxithromycin)，为9-[0-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟]红霉素，是20世纪80年代开发的十四元环大环内酷类抗生素，它属于光谱抗生素，对敏感的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌有效，对军团菌、支原体、衣原体所致的感染等也有较好疗效，而且罗红霉素对胃酸稳定，吸收率高、疗效好、不良反应小。目前已经在世界广泛应用，现有罗红霉素的合成工艺研究，对罗红霉素的合成副产物研究很少，随着社会经济的J决速发展，药品标准对罗红霉素杂质的限度要求愈加严格，因此质量因素决定着能否适应国际、国内市场需求。笔者着重研究了罗红霉素合成工艺条件及投料比对质量的影响。

红霉素对革兰氏阳性细菌有较强的抑菌作用，对部分阴性菌、分枝杆菌螺旋体、滴虫以及力克次氏体等也可起到一定的抑制作用，大多数对青霉素有耐药性的平坦球菌菌株也对红霉素敏感。尽管红霉素抗菌性能很好，但它一般只能口服，在胃酸作用下会发生分解反应，不能用于静脉注射。最致命的缺点是它的药性释放期短，导致用于治疗的剂量不易控制，再加上还可引起一些副反应，例如肠胃的不良反应。为了克服红霉素的缺点，人们开始对红霉素的结构加以修饰，以求找到新的传承了红霉素的优点，又可扩大疗效、减少副作用且可以更多形式作为医药终端产品的新药。

    但由于红霉素的结构复杂，所以对红霉素的改性研究是一项非常困难的工作。早期曾研制红霉素的a类和盐类衍生物以及复方制剂，如:红霉素乳糖酸盐(EMLactobionate),玻乙红霉素(EMEthylsuccinate)、红霉素硬酷酸(EMStearate),依托红霉素((EMEstolate),醋硬酷红霉素((EMAcistrate)等。红霉素碳酸乙酷可配成悬混液供儿童服用，红霉素硬酸酷和依托红霉素均比红霉素稳定，而后者是红霉素的十二烷基磺酸盐。醋硬酷红霉素是一种无味、毒性低的衍生物，具有良好的药物代谢动力学性质，作用时间长。所有这些都是红霉素的前药，没有从根本上解决红霉素在酸性环境下分解的问题。

    石岩等采用盐酸轻胺一三乙胺一乙酸体系将红霉素转化为红霉素，利用薄层色谱(TLC)及高效液相色谱法(HPLC)对反应结果进行纯度测定，重点考察了酸度对反应的影响。在最佳反应条件下红霉素肪的收率为97%，纯度达87.9%。廖国礼等在合成克拉霉素中采用甲醇一乙酸钠体系在回流状态下反应24 h最终得到收率90%，纯度为95.1%的红霉素。邓志华等在合成克拉霉素的文献中报道合成的红霉素肪的收率也相当的不错。可见用红霉素碱和盐酸轻胺作原料，反应时间为24h左右，基本可以达到90%的收率，而且红霉素肪的纯度也很高。

二、国外研究现状

    经过四十余年的不懈努力，科学家们终于找到了许多比红霉素本身更为优越的新型红霉素类药物。其中，较为典型的有:罗红霉素((Roxithromycin,RXM), 1998年在法国上市，是9-[0-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟]红霉素，对酸稳定，口服吸收迅速，具有最佳的治疗指数且副作用小，常用于儿科;阿奇霉素(Azithro-mycin, Azi)，是南斯拉夫普利瓦制药公司开发的第一个15元大环内酷衍生物;克拉霉素(Clarithromycin, CAM),  1991年由日本大正和美国雅培公司联合推出。随后又出现了地红霉素和氟红霉素等。

    这些新型红霉素的抗菌谱及抗菌活性与红霉素相似，但具有较好的药物代谢动力学特点:血药清除半衰期为红霉素的数倍，这样就可以达到较高的组织药物浓度和血药浓度，每日只需口服一次即可。新型红霉素的出现和它们的优越性能又一次在全世界激起了药物化学家和医药界对大环内醋类药物的重视和研究热潮。

目前，国内对罗红霉素和克拉霉素研究较多，生产厂家也比较多。对阿奇霉素的研究和生产虽没有前两者多但国内已有数家正在生产或准备生产，地红霉素国内已有两家正在生产，而氟红霉素还没有引起关注。

    1991年，法国鲁索公司的Gasc等人在合成罗红霉素时，用三乙胺作为游离盐酸轻胺的碱，甲醇做溶剂，回流反应24 h来制备红霉素肪，但是收率仅约为73.0% ，虽然工艺比较简单，但是收率不高。

    到1999年，Robert R. W ilkeningtzzt在合成阿奇霉素中报道了一种用毗陡制备红霉素肪的方法，总收率约为93.0%。这一方法与其他方法有明显的不同，首先它用毗u游离盐酸轻胺并用毗做反应的溶剂，其次先得到红霉素肪的盐酸盐，然后再用氢氧化钠中和后得到红霉素脂，最后用正己烷进行重结晶。

    综上所述，红霉素肪的各种合成工艺均存在诸多缺点，要么thrm.酸胺的物质的量远远高于红霉素，有的甚至可达24倍，这使得后处理时所用的各种溶剂的量大大增多，有的反应时间比较长，达27 h之久，而且处理步骤复杂。此外，还有些用到了毗陡和正己烷等价格较高的试剂，专利WO 97/38000中的方法尽管收率非常高但是轻胺水溶液及其不稳定，容易分解发生爆炸，比用盐酸轻胺作原料存在更多的安全隐患。因此一直以来在合成红霉素肪时都以盐酸轻胺为原料。

B. ^范文提纲格式

一、前言

二、罗红霉素简介

（一）罗红霉素的结构和性质

（二）罗红霉素的衍生物

（三）罗红霉素的研究进展

（四）红霉素肪合成的研究进展

三、实验

（一）反应机理

（二）仪器和方法

（三）原料和试剂

（四）罗红霉素的合成

（五）罗红霉素的检测表征

四、结论

C. 参考文献

[1]罗红霉素的不良反应[J]. 何东.  抗感染药学. 2005(02)

[2]高效液相色谱仪器系统对红霉素肟分析的影响[J]. 孙京国,姚国伟,欧育湘.  光谱学与光谱分析. 2004(09)

[3]罗红霉素的合成[J]. 徐冬东,冯锐,宁应疆.  辽宁化工. 2004(06)

[4]罗红霉素的工艺研究[J]. 覃宁.  广东药学. 2003(06)

[5]红霉素肟的合成研究[J]. 刘小尊.  河北化工. 2003(02)

[6]红霉素肟中杂质的纯化及鉴定[J]. 林美娜,白景瑞,姚国伟.  辽宁化工. 2003(02)

[7]红霉素肟的HPLC分析[J]. 王静宇,罗爱芹,邓玉林,顾峻岭,马文.  北京理工大学学报. 2002(06)

[8]红霉素肟主杂质的分离和鉴定[J]. 叶东,邓志华,梁建华,金小红,白景瑞,姚国伟.  北京理工大学学报. 2002(02)

[9]克拉霉素的合成[J]. 廖国礼,张桂平,何铁塔.  中国抗生素杂志. 2002(03)

[10]红霉素肟合成反应研究[J]. 石岩,钱国华,梁建华,姚国伟.  合成化学. 2001(02)