缬沙坦氢氯噻嗪片的合成工艺研究及临床应用-开题报告

文献综述

（一）国内研究现状

日本第一制药株式会社于1993年11月8日申请了缬沙坦氢氯噻嗪片原料及片制（商品名:可乐必妥)的行政保护，于1994年5月10日获得行政保护授权，行政保护已于7001年11月10日届满。1995年日本第一制药株式会社生产的缬沙坦氢氯噻嗪片原料及片剂获准进入中国市场。目前原料、片剂、滴眼液仍有进口。北京健力药业有限公司缬沙坦氢氯噻嗪片原料于2005年2月2日获得批准。由于受到以前行政保护的限制，国内上市的多为缬沙坦氢氯噻嗪片改盐的原料及制剂，有盐酸缬沙坦氢氯噻嗪片、甲磺酸缬沙坦氢氯噻嗪片、乳酸缬沙坦氢氯噻嗪片的原料及制剂，剂型有片剂、胶囊、小容量注射剂、大输液、滴眼液、滴耳液、洗剂、乳膏、喷雾剂、栓剂、阴道泡腾片、膜剂、耳用滴丸、凝胶剂、缓释微球等。    

今后几年缬沙坦氢氯噻嗪片放入市场仍有很大潜力，销售额还将不断增加，分析其可能原因为: 缬沙坦氢氯噻嗪片疗效确切

1、李俭通过缬沙坦氢氯噻嗪片治疗原发性高血压的临床分析，得出结论缬沙坦氢氯噻嗪片治疗原发性高血压疗效显著，不仅能提高治疗效果，改善患者舒张压和收缩压，还能减少不良反应，提高治疗的安全性，值得临床推广使用。（中国医药指南，2019，17(01)：91-92.）

2、杨家敏，罗佳通过探析缬沙坦氢氯噻嗪片治疗老年原发性高血压的疗效及不良反应，得出结论在老年原发性高血压患者的临床治疗中使用缬沙坦氢氯噻嗪片的效果较好，且可以保证用药安全。（世界最新医学信息文摘，2018，18(A4)：128+143.）

3、朱庆通过缬沙坦氢氯噻嗪片治疗老年原发性高血压临床效果及不良反应探讨，得出结论老年原发性高血压实施缬沙坦氢氯噻嗪片治疗，效果确切，值得临床推广应用。（中国实用医药，2018，13：124-125.）多年来在我国的医药市场中，抗感染药物的销售始终位居第一，年销售额已达300多亿人民币，约占全国药品销售总额的30%左右。目前国内的抗感染药物市场中，喳诺酮类药物在临床上的用量已超过青霉素类，成为第二大抗菌药物。缬沙坦氢氯噻嗪片于1995年正式进入中国市场。1997年，浙江医药新昌制药厂在我国率先成功开发乳酸缬沙坦氢氯噻嗪片原料药并获新药证书，使得缬沙坦氢氯噻嗪片开始实现国产化。随后，缬沙坦氢氯噻嗪片的市场销售额迅速攀升，2002年跃居国内抗感染药市场首位，年销售额达12,447万元，占2.085%的市场份额，替代环丙沙星成为该市场的排头兵。缬沙坦氢氯噻嗪片的成功得益于同类产品氧氟沙星的市场状况。据入网医院用药统计，已上市多年的氧氟沙星在我国大城市医院的普及率已经超过90%，在抗感染类药物金额排序中处于前10位，目前，该药物处于销售成熟期，正需要同类新药的升级换代，延长产品的生命周期，而缬沙坦氢氯噻嗪片以其高效、安全、高效价比等特点迎合了这一市场需求。近年来缬沙坦氢氯噻嗪片的市场占有率不断扩大，今后将会逐步替代氧氟沙星，同时它还会不断挤占环丙沙星、诺氟沙星等喳诺酮类药物的市场份额。

   综上所述，因具有广阔的发展前景和市场潜力，研究开发缬沙坦氢氯噻嗪片合成新路线必将带来巨大的经济效益和社会效益。

（二）国外研究现状

    缬沙坦氢氯噻嗪片于1986年由日本第一制药株式会社研发成功后，1991年进行三期临床，于1993年11月26日在日本列价，100mg片或100mg/g颖粒剂补偿剂均为318日元，1994年在日本上市，商品名为Cravit，适用于多种感染性疾病.随后日本第一制药株式会社授权强生公司和安万特公司进行全球市场的开发，1996年缬沙坦氢氯噻嗪片通过了FDA审批，1997年强生公司的产品在美国上市，商品名Levaquin剂型为片剂，规格分别为 250, 500, 750mg，针剂:20m1:500mg, 30m1:750m以浓度均为25mg/ml ),SOm1:250mg, 100m1:500mg, 150m1:750mg(浓度均为5mg/ml).安万特的缬沙坦氢氯噻嗪片商品名为Tavanic。此外，日本参天制药公司开发的缬沙坦氢氯噻嗪片眼科用药，2000年分别以Cravit和Quixin商品名在日本和美国上市，规格为0.5%(5ml ),  2001年已在英国、芬兰、瑞典、丹麦等8个国家获准用于临床。2000年缬沙坦氢氯噻嗪片全球销售额约13亿美元，其中强生的产品为10.89亿美元，比1999年增长42.7%，在世界畅销药品中名列第37位。在2004年美国杭感染药物市场中，缬沙坦氢氯噻嗪片列口服制剂中第二位，销售额为12亿美元，占16%的份额，比2003年增长4.5%;同时，该产品在注射剂中位列第三，销售额为2亿美元，占7.2%的份额。

提纲

摘要

一、引言

二、缬沙坦氢氯噻嗪片发展历史

三、缬沙坦氢氯噻嗪片性质与构效关系

合成的作用机制

药物的构效关系

临床疗效确切、适用范围广

四、缬沙坦氢氯噻嗪片合成工艺研究

主要试剂与仪器

实验过程

实验结果与讨论

产品检测

总结

参考文献

致谢

参考文献

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