芬戈莫德在中枢神经系统疾病中的临床及机制研究开题报告

芬戈莫德最早被用于多发性硬化的治疗，治疗过程中存在一定副作用，小胶质细胞聚集在多发性硬化患者大脑中活跃的脱髓鞘和神经变性部位，被认为在疾病过程中起着核心作用，随后的许多研究实了芬戈莫德通过减少小胶质细胞的激活而实现其治疗目的。国外有研究发现芬戈莫德在脑血管疾病尤其是脑缺血性卒中能减低疾病致残致死风险，它的神经保护作用依赖于自身强大的免疫调节能。Gaire等[1]的研究为了确定S1P是脑缺血的致病因素，使用了一种特殊的S1P拮抗剂，用脑梗死、神经学评分和神经退行性变来评估脑损伤。实验过程中将SIP 受体抑制剂作用于大脑中动脉闭塞缺血性模型(Middle cerebral arteryocclusion ischemic model，MCAO)小鼠，最终发现其它在再灌注后通过立即抑制 S1P 受体从而显著减少 MCAO 诱导的脑梗死、神经功能缺损和神经退行性变。在 Gao 等[2]的实验中，有研究设连续 3 天使用芬戈莫德可以广泛调节炎症反应改善继发性脑损伤的预后。实验过程中以 C57/BL6 小鼠为研究对象，建立了皮质冲击损伤( Cortical shock injury，CCI)模型，通过采用流式细胞术、免疫荧光法、细胞因子阵列法、酶联免疫吸附试验（Elisa assay，ELISA）对脑损伤后的免疫细胞和炎症标志物进行检测，应用免疫组化染色观察轴突损伤情况。Das 等[3]的实验也提出芬戈莫德对中枢神经系统脑细胞的保护作用可能是通过调节S1P 1受体从而抑制小胶质细胞的免疫活性完成的。

国内对于芬戈莫德在多发性硬化的治疗方面的研究相对较晚一些，但也取得了很多的研究成果。谭强等[4]指出芬戈莫德(FTY720)是近年研发的一种能有效治疗复发缓解型MS的新型药物，并对芬戈莫德直接作用于中枢神经系统及其相关机制研究进展进行了综述。姜明静等[5]应用Co-chrane系统评价方法通过计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和维普数据库,并手工检索相关领域杂志，对芬戈莫德治疗复发缓解型多发性硬化(RRMS)的疗效和安全性进行了系统评价。赵玉娜，邢爱敏[6]指出诺华(Novartis)公司开发的鞘氨醇-1-磷酸受体(S1P)调节剂芬戈莫德(fingolimod,FTY-720)为美国批准上市的首个治疗多发性硬化症(MS)的口服药物,其可降低该病的复发率及减缓致残进程。何艳茹等[7]根据疾病进展情况,确定RRMS治疗发展过程分为EDSS 0-2.5,EDSS3-5.5,EDSS6-7.5,EDSS8-9.5,死亡5个状态,构建Markov状态转移模型.综合临床试验FREEDOMS及TOWER研究结果,其他公开发表的文献获取Markov状态转换模型中各状态间的转换概率,健康效用值及成本.建立Markov决策树,进行成本效果分析,并对结果进行一维敏感度分析。施福东[8]对免疫调节剂芬戈莫德联合t-PA对缺血性脑卒中探究性治疗进行了研究。潘祺[9]从FTY720的基本结构,生物学功能及其在免疫抑制中的相关作用和在MS临床治疗中的效果进行了综述。曹润菁[10]指出FTY720可以增高EAE小鼠脊髓组织中抗炎细胞因子TGF-β、FOXP3的表达水平,并降低EAE小鼠脊髓组织中促炎细胞因子IL-17、RORγt的表达水平。FTY720可以减轻EAE小鼠脊髓组织中的炎性浸润,减轻了EAE小鼠炎症反应程度。

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摘要

Abstract

1 引言

2 芬戈莫德相关概述

2.1 芬戈莫德的研究历程

2.2 芬戈莫德的结构和作用机制

2.3 芬戈莫德的副作用

3 芬戈莫德对中枢神经系统保护作用的机制

3.1 促进淋巴细胞在淋巴结内滞留

3.2 抑制神经细胞凋亡

3.3 保护血脑屏障

3.4 抑制中枢神经系统炎症细胞的聚集

4 芬戈莫德在中枢神经系统疾病中的临床应用

4.1 多发性硬化

4.2 缺血性脑卒中

4.3 脊髓损伤

5 总结

参考文献

致谢

C. 参考文献

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