II型降糖药西他列汀的合成工艺及质量控制研究_开题报告

磷酸西他列汀作为单药治疗2型糖尿病患者，可使糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低。与二甲双胍或TZDs联合应用时，具有显著的辅助治疗作用，能针对2型糖尿病的三种主要缺陷：胰岛素抵抗，β细胞功能障碍（胰岛素的释放减少），以及α细胞功能障碍（未抑制肝葡萄糖的产生）发挥作用。但该药不宜用于1型糖尿病患者或者糖尿病性酮酸中毒的治疗。

一、糖尿病简介

糖尿病是由人体自身代谢紊乱引发的一种全身慢性进行性疾病，其主要的致病因素是胰岛素绝对或相对缺乏，近年来，世界糖尿病患者人数剧增。2010年全世界有2.85亿糖尿病患者，此后的20年里，糖尿病会出现快速增长的趋势，2030年全球糖尿病患者人数将增加50%，达到4.38亿，其中增长速度最块的是发展中国家，糖尿病将成为继心血管、肿瘤之后的第三大严重威胁人类生活与健康的疾病。

二、抗糖尿病的药物研究发展：

1、糖尿病主要分为以下四种类型：1型糖尿病、2型糖尿病、其它特殊类型的糖尿病和妊娠期糖尿病，其中1型糖尿病（即胰岛依赖型）占约5%，多发青少年，该类型患者胰岛β细胞破坏，导致胰岛素分泌缺乏，必须依赖胰岛素治疗生命；2型糖尿病（即非胰岛依赖型）占约90%以上，多见于30岁以上人群，病因主要是机体对胰岛素不敏感（即胰岛素抵抗）；它特殊类型的糖尿病包括胰岛素作用遗传缺陷，内分泌疾病或药物导致；妊娠期糖尿病是源于胰岛素抵抗，一般可在分娩后自愈；正确进行糖尿病的分型有助于选择合理有效的治疗方法。

2、现今期糖尿病多见于2型，人工合成口服将糖药是主要的治疗手段。目前用于临床的药物主要有下面几种：

（1）磺酰脲类—胰岛素分泌促进剂：本类药物的作用机制是其与胰岛素β细胞膜上特异性受体结合，从而抑制ATP敏感的钾通道并开放电压依赖性钙通道，使细胞浓度增加，继而刺激胰岛β细胞释放胰岛素，用药后腺内胰岛素减少，血中胰岛素增加。

（2）噻唑烷二酮类—胰岛素增敏剂：其作用机制为能增加脂肪及肌肉组织多葡萄糖的摄取和氧化，增加脂质和糖原的合成，减少糖原分解和肝糖原输出，增加了组织对胰岛素的敏感性。

（3）α-葡萄糖苷酶抑制剂：本类药物的作用机制为可逆性地抑制小肠黏膜葡萄糖的活性，降低蔗糖和复杂多糖的消化速度，延缓葡萄糖的吸收，从而降低餐后的血糖升高。

（4）二肽基肽酶—4（DPP-4）抑制剂类：迄今为止美国市场仅有的用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶—4（DPP-4）抑制剂类药物为磷酸西他列汀。该药物是由默沙东公司于2006年10月27日经过FDA的批准上市，其可作用单一药物，也可作用其它两种口服降糖药（噻唑烷二酮和二甲基双）的辅助治疗药物。该药的作用机制是能够增强一种自然的机体系统，该系统能有效的影响胰腺α细胞和β细胞，从而有助于血糖的调节，因α细胞和β细胞的功能紊乱造成肝脏葡萄糖合成失控，引起血糖升高；或β细胞功能紊乱造成胰岛素分泌减少，进尔引发血糖升高，这时磷酸西他列汀会通过DPP-4抑制剂产生药效。

以上几种药物降糖作用较为理想，但均有一些副作用而影响患者坚持用药，即达不到较好的的血糖控制目的，而新型的DPP-4抑制剂类药物磷酸西他列汀的降糖作用较为适中，与易导致降低血糖的发生，增加体重及引起恶心呕吐等副作用的传统口服降糖药相比，该药具有明显的优势。

一、^范文提纲

1、西他列汀合成工艺的选择

1.1西他列汀工艺选择和合成路线。

1.2药物的化学结构式、分子式、分子量、基本理化性质；

1. 3产品的结构确证；

2、西他列汀合成路线中工艺杂质研究。

2.1杂质来源及产生机理

2.1.1杂质汇总；

2.1.2杂质的制备；

2.1.3杂质的检查研究；

3、杂质分析方法验证

3.1验证项目要求及结果；

3.2验证过程及结果评价。.

三、参考文献（10篇以上）

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[2]朱高峰，周艳,5，6，7，8-四氢-3-三氟甲基-1，2，4-三唑［4，3-α］吡瑧盐酸盐，广州化工-2013年13期。

[3]柳英帅，王岩萍.抗 2型糖尿病药物西他列汀关键手性中间体的合成研究，中国药物化学杂志-2012年5期。

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[6]方法学验证，ICH Q2（R1）Validation of Analytical Procedures：Text and Methodology。

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[9]张瑞雪，2型糖尿病新药西他列汀，-中国新药杂志，2011年22期。

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