聚酰胺-胺树状大分子作为抗肿瘤药物载体的研究进展_开题报告

^范文提纲

1.PAMAM树状大分子简介

2.PAMAM树状大分子合成方法

2.1发散合成法

2.2收敛合成法

2.3发散合成公用法

3.PAMAM树状大分子作为药物结构的特点

4.PAMAM树状大分子与药物结合方法 

  4.1药物结合于树状大分子内部

  4.2药物结合于树状大分子表面

5.PAMAM树状大分子作为肿瘤药物载体的合理性

6.PAMAM树状大分子作为肿瘤药物载体的作用

5.1增溶作用

5.2靶向作用

6.小结

二．研究背景及意义

恶性肿瘤作为当前威胁人类生命健康的一大杀手，其发病率呈逐年上升趋势，世界各国每年都投入大量的人力、物力进行抗肿瘤药物的研究。在肿瘤的临床治疗中，化学治疗占有非常重要的地位，然而肿瘤细胞对化疗药物所产生的多药耐药（multidrug resistance, MDR）是导致其临床治疗失败的一大重要原因，也是化疗介入肿瘤治疗以来一直悬而未决的重要问题。MDR是肿瘤细胞免受药物攻击的重要细胞防御机制，是肿瘤细胞在对一种化疗药物耐药的同时，也对与其结构无关、作用机制不同的其他药物产生交叉耐药的现象[1]。

1、国内外研究现状

目前逆转MDR的DDS研究主要集中在胶束、脂质体和纳米粒等几方面。其中胶束研究较多，主要包括普朗尼克（pluronic）类胶束、聚氨基酸和聚酯类胶束、壳聚糖类胶束，其逆转MDR作用机制比较复杂，通常认为共聚物胶束在肿瘤细胞缓慢降解所产生的两亲性聚合物片段具有一定的表面活性，作用于细胞膜表面可增加膜流动性，从而促进药物通过被动扩散进入肿瘤细胞。有研究将脂质体包裹药物与Pgp阻滞剂（或其他MDR逆转剂）可发挥协同作用克服MDR[12-13]，另外对脂质体表面进行受体修饰[14-15]或携载siRNA可以提高靶向性，降低毒副作用，并增强克服MDR的作用[16-17]。纳米粒则被认为不易为Pgp所识别，从而增加药物在Pgp过量表达细胞中的滞留和积累，进而发挥其逆转MDR的作用。然而整体上，目前DDS对肿瘤MDR的逆转作用与化学药物逆转剂相比仍比较弱。如何在提高DDS体内靶向性和滞留时间的同时，提高其在肿瘤细胞的摄取量，目前也仍是一个难题。另外，作为逆转MDR主要研究对象的pluronic等胶束给药系统，还存在着由于CMC（临界胶束浓度）的原因，使得其体内稀释后面临解离的可能。另一方面，由于DDS逆转肿瘤MDR的研究起步不久，有关其作用机制的探索比较少而且不够深入，目前大多仍以Pgp的抑制或细胞摄取增加的研究为主，这也制约了MDR逆转研究的进一步发展。

树状大分子( dendrimers) 是一种新兴的具有单分散性、球状外形和表面众多官能团的高分子[18]。Tomalia 等在1985年首先成功合成了聚酰胺-胺( polyamidoamine,PAMAM)树状大分子，此后其在药物的控制释放、靶向传递以及疾病诊断等多方面得到了日益广泛的应用。由于它的合成是通过重复的麦克尔（Michael）加成和酰胺化反应实现的，树状聚合物在合成过程中，反应每循环1次，就在原聚合物基础上增加一代（generation），计为G0、G1……Gn。因此可以在纳米水平上严格控制分子的大小、结构、外周基团的数量和相对分子质量[19]。目前人工合成的PAMAM包括G0-G13代，直径范围为1-16nm。与传统高分子相比，PAMAM具有高度对称、高度枝化、单分散、精确的分子结构、易控的纳米尺寸等多种独特性质[20]。其外部亲水，内部疏水，可以包载难溶性的药物，由于其特殊的结构，具有毒性低、无免疫原性、载药量高，粒径小，表面结构的正电荷利于基因递送以及易于修饰等优点[21]，成为一种优良的药物载体，目前主要用于组织工程材料、基因载体给药系统以及磁共振成像造影等方面。由于Dendrimer对细胞膜表面之间的吸附和干扰作用，以及纳米粒可能存在的规避细胞膜中外排蛋白的作用，使其可能成为对抗肿瘤MDR的良好载体。

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