青霉素类药物的代谢机理与毒性研究_开题报告

一、文献综述

（一）引言

青霉素是一类被广泛应用的抗生素 ,在与细菌作斗争和保护人类健康中起重要作用。第二次时间大战期间，青霉素拯救了无数战士的生命，同时也成就了青霉素的工业化生产。青霉素在1943年大量投入生产和使用之后，人们对于青霉素的研究就从未停止过。但是随着时代的变迁，科技时代的来临，许多抗生素如头孢类等抗生素应运而生，另外现代化的工业发展污染了空气、水源环境等，造成了人们对青霉素抗药性，加上青霉素使用年代久远，细菌也在进行着更新换代，细菌对青霉素的耐药性由原来的7%增加到现在的70%.虽然由于种种原因，相对于刚发现初期，青霉素的使用效果可能没有以前那么的明显，但是不可否认的是，青霉素在当今药物的临床使用中还是占据了非常重要的位置。

（二）青霉素的发展

1942年3月14日,默克公司首次使用自己生产的青霉素治愈了一位由链球菌引起败血病的病人。当时使用了世界上生产的青霉素总量的一半来治疗这位病人。到1942年6月, 全美国所生产的青霉素仅够 10位病人使用。青霉素在体内代谢速度很快 ,人体内 80%的青霉素在 3～4个小时便代谢并随尿液排出。当时青霉素极其稀缺 ,使用后的青霉素又被从病人的尿液中收集再分离出来供病人继续使用。

　 由于普通青霉生产的青霉素很少 ,人们开始在全世界范围内寻找高效生产青霉素的菌种。直到 1943年 ,在美国伊利诺斯州的市场里发现了发霉甜瓜上含有这种高效菌种。高效菌种的发现极大地提高了全世界青霉素的产量。

　 解决了青霉素在人体内代谢过快的问题,人们希望找到一种可以与青霉素竞争代谢的物质,从而降低青霉素的代谢速度。最初使用羧苯磺丙胺来降低青霉素的代谢速度,起到了良好的作用;由于羧苯磺丙胺在人体内的代谢速度高于青霉素 ,其优先代谢从而降低了青霉素的代谢速度 ,提高了人体内青霉素的利用率。后来随着青霉素半合成技术的成熟,才不再使用羧苯磺丙胺作为青霉素代谢减缓剂。

（三）青霉素的神经毒性

注射大量青霉素后可出现疲倦恍惚,幻觉,反射亢进,肌痉挛性抽搐进而惊厥,昏迷等脑部症状。 有人认为惊厥的发作是由于青霉素直接作用于大脑皮层的结果。近来,关于青霉素侧链诱发惊厥的构效关系也有所报导,其影响中枢神经系统的细胞学机制还不太清楚,可能是间接抑 制钠一钾泵之故 。

青霉素脑病的发作是由于脑脊液内青霉素浓度高,或大量青霉素直接注入脑脊液后引起的。 1945年第一篇青霉素脑病的病例报告中只有一名婴儿系椎管内注入 5 万单位青霉素引起 , 大多数病例是大量青霉素静注后发生的。除了由于大剂量这个因素外,还有其他诱因。根据病案分析,最普通的诱因是肾功能不全 。 1 9 7 1年RaIehle等报告 4 0例 青 霉 素脑病 ,其31例有血尿,因为肾功能不全 患者血浆内青霉素浓度增高,而血浆蛋白与青霉素的结合却因易于饱和而致游 离形式的抗生素浓度增高,血液内过 高的青霉素浓度又影响血脑屏障毛细血管后内皮细胞间的致密性,从而增加了血脑屏障的渗透率。而青霉素从脑脊液内的 排出 却因脉络膜丛主动分泌的抑制而减少(但实验证明并不完全一致)。中枢神经 系统 的损害是青霉素脑病的另一诱发因素。但病理学上还未充分证实。

 Fsmihan实验研究指出青霉素间歇静脉注射后脑脊液内浓度比持续滴注的浓 度为低。Cwowa等临床研究认为大剂量青霉素y与肾毒药物 用时可增加脑病危险性,巨剂量越大 ,对中枢神经系统的影响也越大 。

青霉素的临床应用

青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染性疾病的能力。但与此同时，部分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题，科研人员目前正在开发药效更强的抗生素，探索如何阻止病菌获得抵抗基因，并以植物为原料开发抗菌类药物。

现阶段的研究表明，青霉素它不能耐受耐药菌株所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。青霉素类抗生素的毒性很小，由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显。使用该品必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法及体外试验方法，其中以皮内注射较准确。皮试本身也有一定的危险性，约有25%的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应作好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时，也需重作皮试。干粉剂可保存多年不失效，但注射液、皮试液均不稳定，以新鲜配制为佳。而且对于自肾排泄，肾功能不良者，剂量应适当调整。此外，局部应用致敏机会多，且细菌易产生抗药性，故不提倡

二、^范文提纲

1青霉素的发现

2青霉素的发展

3青霉素神经毒性

3.1青霉素的作用机理

3.2青霉素的体内代谢

4青霉素临床应用

4.1青霉素的抗病菌能力

4.2 青霉素使用前皮试检查

参考文献

[1] 《小议青霉素的发展历程与临床应用》  中国科学院上海冶金研究所  薛闻

[2] 《抗生素》   科学出版社     王岳 方金瑞 主编

[3] 陈新谦、金有豫.《新编药物学》 （第14版）［M］人民卫生出版社,北京1999:44.

[4] 张岩 陶柏秋 白雪梅  青霉素的现状及发展 内蒙古教育 职教版5/2012 78

[5] 药物影响皮试结果致青霉素过敏反应死亡2例报告 山东医药 2007/07 中国期刊全文数据库

[6] 张海青  再谈青霉素的不良反应青 海医药杂志 2009年第 39卷 5期

[7] 方舟子 《科学史上著名公案——青霉素的发现》 《经济观察报》2008年 393期