抗肿瘤靶向制剂的研究现状分析开题报告

研究的现状概述

化疗是治疗恶性肿瘤的一种重要措施，但是抗肿瘤药在体内呈全身性分布，肿瘤组织内很难达到有效药物浓度，且自身又不具备辨别正常细胞与肿瘤细胞的能力，因此，在杀灭癌细胞的同时也损伤了正常细胞，造成全身毒性反应，如骨髓抑制等，常常导致化疗失败。近年来，抗肿瘤药物的靶向性传递研究越来越受到人们的重视。靶向给药系统(targeting drug delivery systems,TDDS)是指药物载体通过局部或全身血液循环而使药物选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构并在该靶部位发挥治疗作用的给药系统，近年来靶向给药系统的研究已经成为国内外药剂学研究的重点之一。靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性，增加药物对靶细胞的靶向性，降低对正常细胞的毒性，使药物具有药理活性的专一性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度，适于临床运用[1]。近年来，提高抗癌药物的局部浓度及对癌细胞的选择性，减少全身的毒副反应方面的研究取得了明显的进展[2]。本文就近年来抗肿瘤靶向药物给药载体的体内分析研究作一简要综述。1 脂质体脂质体(liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的、具有类细胞结构的脂质囊泡，作为药物载体，可以改变被包封药物的体内分布、提高药物治疗指数、减少给药剂量和降低药物毒性，体内易降解、无毒、无免疫原性，已广泛用作包载各类药物尤其是抗肿瘤药物的载体。脂质体作为抗肿瘤药物载体具有免疫原性小、无毒、缓慢释放、持续时间长、无免疫原性定向分布的靶向等特点，可提高治疗指数，降低毒副作用[3]。将单克隆抗体与脂质体一起可构建抗体特异性结合，可将脂质体靶向到特定细胞和器官。但免疫脂质体表面单抗应达到一定数目，并且保持足够的导靶活性才能发挥作用。Yanagie等[4]将抗癌胚抗原(CEA)单抗制备成免疫脂质体，可与细胞表面带有CEA的人胰腺癌细胞选择性结合，应用这种免疫脂质体携带药物向瘤内注射，其抑瘤效果较普通脂质体明显增强，且能破坏正常组织与癌组织交界处的恶性细胞。Goren等[5]将叶酸通过酰胺键连接在HiFR肿瘤的BALB/c小鼠体内。检测结果表明：与阿霉素相比，叶酸阿霉素长循环脂质体靶向性明显，治疗组与对照组的复发率分别为10%和65%。Saul等[6]制备了叶酸和mAb225 (表皮生长因子受体的单克隆抗体)联合介导的主动靶向长循环脂质体，并以KB细胞(同时表达叶酸受体和表皮生长因子受体)为模型进行体外细胞毒性实验。将KB细胞、封闭叶酸受体的KB细胞、封闭表皮生长因子受体的KB细胞、两受体均被封闭的KB细胞培养在96孔板中，24 h后分别加入阿霉素长循环脂质体、叶酸阿霉素长循环脂质体，mAb225阿霉素长循环脂质体及叶酸与mAb225联合介导的长循环脂质体。结果表明:与单一介导的脂质体相比，联合介导的主动靶向长循环脂质体保留了相近的细胞毒作用，同时其选择性增强，能明显降低不良反应。抗肿瘤药物脂质体制剂对肿瘤组织具有靶向性和缓释性，在肿瘤组织能保持较高的药物浓度，持续作用时间长，全身分布药量较少，减少了抗肿瘤药物的不良反应，显示了其特有的优越性。但由于脂质体的制备和质量控制工艺要求较高，导致其较难实现产业化生产，大多研究尚停留在实验室阶段，所以如何实现脂质体制剂的产业化生产应成为今后研究的方向。2 微球 微球(microsphere,MS)是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒。微球的粒径可小至几微米大到几百微米，有成孔性微球、双层微球等各种结构形式。通过将具有较大副作用的药物(如抗肿瘤药物)置于微球内，在靶器官局部释放可达到保护药物、延缓药物的释放、减少给药次数、减小剂量和增加疗效的目的[7]。药物制成微球后，因其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释性，已经成为近年来靶向制剂和缓控释制剂研究的热点。Alexiou等[8]使氧化铁核包覆一层淀粉聚合物壳，通过淀粉衍2鳞状上皮细胞患有癌症的雌性新西兰白兔的治疗。结果表明：利用磁靶向给药系统，仅需全身剂量的20%，经历16 d后，即可完全消除该肿瘤，且未发现任何不良反应;但若将米托蒽醌用传统的股动脉给药方式治疗，至少需75%的全身剂量才能完全消除肿瘤，且不良反应大，如出现左后肢萎缩、脱毛、溃疡及皮肤发炎等不良症状。同时该工作组也指出铁磁流体不仅可以汇聚于癌症组织，而且还能进入肿瘤细胞内发挥作用。

Goodwin等[9]研究了阿霉素磁性微球肝动脉栓塞和药物抗肿瘤疗法的毒性，建立了猪的肝癌模型。结果显示肝癌细胞的坏死程度与栓塞程度成正比，阿霉素不能在全身自由循环而成功地被控制在靶区。但当微球作为靶向载体时，则希望制备的微球在到达靶器官前没有药物释出，而到达靶器官后，有一定的释药速度并保持一定时间，此时明显的突释效应或者达不到缓释效果则会严重影响这类制剂的使用效果。可以通过如下方法来增强微球的控释能力：改变聚合物的相对分子质量、种类或改变制备方法以调节释药速度;将水溶性药物制成前药或先加工成微粉，以减少水溶性药物突释;另外在热固化及化学固化精氨酸等或在内水相中加入吐温等以降低突释[10,11]。3 纳米粒 纳米粒(nanoparticles)是由高分子材料组成的骨架实体，药物溶解、包裹于其中或者吸附在实体上。纳米粒具有靶向性，能直接向靶器官、靶细胞或细胞内靶结构输送药物，同时具有缓释、保护药物、提高疗效、降低毒副作用等优点，对治疗各种肿瘤疾病具有特殊意义。Shen等[12]研究了不同粒径阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的肝靶向效应，其中粒径为100～150 nm的纳米粒有良好的肝靶向性和缓释药物的作用。阿霉素在制成纳米粒子后，对肝脾表现出明显的靶向性，而血液、心、肺、肾的药物分布减少，在体外及体内的试验研究中，其对肝癌的抑制效应都显著增强[13]。刘海等[14]将叶酸与牛血清白蛋白偶联制备得包裹有药物的叶酸偶联白蛋白纳米粒，实验结果表明，叶酸偶联白蛋白纳米粒在肝癌小鼠体内可立即到达癌组织部位，并且峰浓度明显高于其他组，证明其具有肿瘤靶向性。包裹有砒霜的叶酸偶联白蛋白纳米粒组小鼠生存期较包裹有砒霜的白蛋白纳米粒显著延长，也从侧面证实叶酸偶联白蛋白纳米粒对肿瘤组织的靶向性可能是通过叶酸介导的。也有研究表明，叶酸偶联米托蒽醌白蛋白纳米粒是一种有潜力的抗肿瘤药物的载体，可靶向于高表达叶酸受体的肿瘤[15]。

研究成果

目前，各种靶向给药载体的研究已经取得了很大进展，发展靶向给药系统是当前药学发展的一个重要领域。通过PEG长循环、物理靶向、pH敏感材料、免疫靶向等手段，达到组织靶向及细胞靶向，特别是抗肿瘤靶向方面已有较多且确切的研究成果，并在整体动物水平得到了较好的验证。微粒给药系统的兴起与发展，为攻克肿瘤带来了新的希望，特别是在肝癌治疗中，微粒具有很好的肝脏靶向性、缓释性及本身的可修饰性，可以使药物在肝脏的浓度明显提高，疗效显著增强，药物的毒副作用也明显减轻。相信在不久的将来，微粒给药系统会成为抗肿瘤靶向研究的热点，为靶向制剂的深入研究和应用开辟一个新的时代。药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒。粒径可小至几微米大到几百微米，有成孔性微球、双层微球等各种结构形式。通过将具有较大副作用的药物(如抗肿瘤药物)置于微球内，在靶器官局部释放可达到保护药物、延缓药物的释放、减少给药次数、减小剂量和增加疗效的目的[7]。药物制成微球后，因其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释性，已经成为近年来靶向制剂和缓控释制剂研究的热点。

二、^范文提纲

摘要1

关键词1

1靶向给药系统

2

1.1脂质体

2

1.2微球

3

1.3纳米粒

3

1.4微囊

3

1.5微乳4

1.6聚合物胶束

4

1.7 结语

 2 从方法上分类

5

2.1 对单味中药的药理研究

5

2.2中药复方的药理研究 

5

参考文献:6

 

目前，各种靶向给药载体的研究已经取得了很大进展，发展靶向给药系统是当前药学发展的一个重要领域。通过PEG长循环、物理靶向、pH敏感材料、免疫靶向等手段达到组织靶向及细胞靶向特别时抗肿瘤靶向方面已有较多且确切的研究成果，并在整体动物水平得到了较好的验证。微粒给药系统的兴起与发展，为攻克肿瘤带来了新的希望，特别是在肝癌治疗中，微粒具有很好的肝脏靶向性、缓释性及本身的可修饰性，可以使药物在肝脏的浓度明显提高，疗效显著增强，药物的毒副作用也明显减轻。相信在不久的将来，微粒给药系统会成为抗肿瘤靶向研究的热点，为靶向制剂的深入研究和应用开辟一个新的时代。

指药物载体通过局部或全身血液循环而使药物选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构并在该靶部位发挥治疗作用的给药系统，近年来靶向给药系统的研究已经成为国内外药剂学研究的重点之一。靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性，增加药物对靶细胞的指向性，降低对正常细胞的毒性，使药物具有药理活性的专一性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度，适于临床运用[1]。近年来，提高抗癌药物的局部浓度及对癌细胞的选择性，减少全身的毒副反应方面的研究取得了明显的进展[2]。本文就近年来抗肿瘤靶向药物给药载体的体内分析研究作一简要综述。

三、参考文献

（10篇以上）

著作：

[序号]主要责任者.文献题名[M].出版地：出版者，出版年.起止页码（可选）

期刊文章：

[序号]主要责任者.文献题名[J].刊名，年，卷（期） 

电子文献：

[序号]主要责任者.电子文献题名[Z].电子文献的出版或获得地址，发表更新日期/引用日期

[1]黄仲义.医院药学发展与管理［J］.中国药师，2002，5（6）：337. 

[2]胡晋红主编,临床药师手册,上海科学技术出版社[M],2004年11月第1版.

[3]国家药品监督管理局执业药师资格认证中心组织.药学综合知识与技能［M］.北京：中国中医药出版社，2003：42-43. 

[4]丁生辉,朱丽萍.药师开展药物咨询的做法与体会.中国医疗前沿,2009,3(14):142-143.

［5］张红梅，程雪梅，王长虹，等.黄连中生物碱提取工艺的正交试 验研究［J］.中国医药工业杂志，2008，39（8）：588-590.

［6］刘 芳.黄连品质评价的研究及其应用［D］.四川：四川大学，2005.

[7] 伍三兰，黄璞，陈华庭.脑靶向给药载体的研究进展[J].中国医院药学杂志，2008，28(22):1951-1953.

[8] 王伟，杨永新，李岩.微球的释药特性研究[J].西北药学杂志，2004，19(3):138-139

[9] 王襄平，梅兴国.多肽及蛋白类药物微球包封率和释放的研究进展[J].国外医学药学分册，2006，33(3):219-223.

[10] 张莉，向东，洪诤，等.肝靶向去甲斑蝥微乳的研究[J].

过程中，增加固化温度、固化时间及骨架交联度以减慢释药;添加附加剂，如在外水相中加入盐、糖、L生物的磷酸基团结合米托蒽醌药物，成功用于左后肢VX阿霉素长循环脂质体中PEG链的末端制备了主动靶向脂质体，静脉注射到患有M109成免疫脂质体，经单抗与靶细胞抗原