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感染性疾病药物合成工艺研究及质量控制_开题报告

Ktbg25793 感染性疾病药物合成工艺研究及质量控制_开题报告Ⅰ、国内研究现状：抗感染类药物一直是我国医药市场中的领军品种，头孢菌素已占据了抗感染类药物的半壁江山。随着头孢菌素上游原料药国产化进程的全面提速，具有实力的企业正向着集约化、规模化方向发展，从而带动了第二、第三代大宗头孢菌素产量的增长。我国..

感染性疾病药物合成工艺研究及质量控制_开题报告 Ktbg25793 感染性疾病药物合成工艺研究及质量控制_开题报告

Ⅰ、国内研究现状：

抗感染类药物一直是我国医药市场中的领军品种，头孢菌素已占据了抗感染类药物的半壁江山。随着头孢菌素上游原料药国产化进程的全面提速，具有实力的企业正向着集约化、规模化方向发展，从而带动了第二、第三代大宗头孢菌素产量的增长。我国头孢菌素市场上，合资企业的产品占35％左右，进口产品占 25％左右，国产药品不4 O％。同时，头孢菌素类是发展最快的一类抗生素，从20世纪60年代初首次用于临床以来，已经由第一代发展到第四代。在临床上抗微生物感染药物中，头孢菌素类几乎占了一半。四代头孢菌素类药物在结构上没有截然分类，在抗菌活性、抗菌谱及药代动力学等方面有较大的进展。

Ⅱ、国外研究现状

国外头孢菌素类抗生素在抗感染药物中占较大比重，约占抗感染药销售额的40%。2002年头孢菌素国外销售额为73.48亿美元，比上年增长3.9%。 2004年世界头孢菌素制剂的销售额为102.2亿美元，占抗感染药物销售额的37.5%，比上年增加了 11.7%。到2005年世界头孢菌素的销售额平均以10% 的速度递增，超过了5%的世界药品市场综合年增长率。2006年全球畅销品种排行榜中，头孢菌素占两名，分别为罗氏的头孢曲松和葛兰素史克的头孢呋辛酯。

头孢菌素类抗生素经过40多年的研究开发，全球目前已上市了5O多个品种。现阶段，我国生产的头孢菌素主要用于满足国内市场需求；而印、韩两国出口的头孢菌素与7-ACA则对欧洲老牌头孢菌素生产商如意大利的拉克、荷兰的ADM和英国的葛兰素史克已构成真正的威胁。近几年，全球头孢菌素的研究开发明显减缓，一是近几年上市的品种明显减少；二是临床研究开发的品种明显减少。但研究开发仍在深入地进行着，许多新化合物、改造后的化合物作为化疗制剂有的己突破了抗感染的范围，具有蛋白酶抑制剂的功效。当前全球抗生素市场增长空间有限，加上新品种不断上市、产品生命周期缩短和人们对致病菌的控制及对滥用抗生素引起严重后果的进一步认识，导致对抗生素使用日趋谨慎。从头孢菌素类抗生素发展的态势来看，国外头孢菌素类抗生素市场虽然起伏不定，但总体来看处于减缓的趋势。

Ⅲ、研究成果

在抗生素方面我国抗生素产业蓬勃发展的形势下，国产头孢菌素类抗生素产业已形成了三大重点方面：第一方面是以头孢氨苄、头孢曲松和头孢拉定为代表的基础药物，每一种原料药的年产量已超过了2000多吨；第二方面的6大品种年产量为3O0700吨左右，主要品种是头孢唑啉钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢他定、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢呋辛钠；第三方面是年产量 300吨以下的头孢菌素原料药和“小头孢”类品种，这一方阵中的品种较多，而且在制造方面具有一定的技术壁垒，属于生产规模小、终端产品附加值较高的药物，也是近几年重点城市样本医院用药中居于前列的临床处方药物。

而且，头孢菌素类与青霉素在结构上相比较，其过敏反应发生率远远低于青霉素，且不易发生交叉过敏，原因在于两者的抗原决定簇不同。像青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是分子中β-内酰胺环打开后形成的青霉素噻唑基，极易发生交叉过敏；而头孢菌素类以7-ACA为母核，含有7位和3位两个活性取代基，其中7位侧链是主要抗原决定簇，不能形成一个稳定的以7-ACA为核心的头孢噻嗪基缺乏共同的抗原决定簇。

二、^范文提纲

（一）、头孢菌素类药物均为半合成抗生素。

1、从3位、5位、7位和2位四个部位进行修饰，对抗菌活性、抗菌谱和药代动力学性质等产生不同的影响。

1．1、7位酰胺侧链修饰。

1．2、7α-H用甲氧基取代，增加了对β-内酰胺酶的稳定性。

1．3、5位的S原子，用其生物电子等排体－O－,－CH2－替代，可提高抗菌活性。

1．4、3位取代基修饰，可影响药代动力学性质并提高活性。

1．5、2位羧基被酯化，得到延长作用时间的前药。

（二）、氨噻肟酸的合成新工艺研究。

1、以乙酰乙酸乙酯为原料 ,经过溴化、肟化、环化和水解等反应合成氨噻肟酸及其衍生物。

（三）、AE-活性酯的合成新工艺研究。

1、亚磷酸三乙酯合成法