对乙酰氨基酚肝毒性机理及药物干预靶点_开题报告

对乙酰氨基酚（Acetaminophen）是一类苯胺类解热镇痛药，其所发挥出的解热、镇痛作用强度与临床使用的阿司匹林相类似，但是却缺乏强有效的抗炎作用[1]。经分析可能是与药物对机体内不同酶的敏感性存在着较大的差异性有关，并且该药物服用后不会对患者的凝血机制带来不良影响，应用过程中具有较高的安全性[2]。然而，由于对乙酰氨基酚属于一种复方制剂，具有较强的肝脏毒性，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）要求制药厂商所生产的对乙酰氨基酚含量必须控制在325mg以下，以确保患者的用药安全[3]。尤其是在美国市场中含有高剂量对乙酰氨基酚成分的复方制剂将会在数年内逐渐退市[4]。服用该药物之所以会引发肝损伤，原因为患者同一时间内连续服用多种含有对乙酰氨基酚的药物，而对乙酰氨基酚经由患者的小肠吸收，口服之后的1h~2h即会达到血清浓度峰值，多种药物联合使用使得血药中对乙酰氨基酚浓度最大剂量超过4000mg，继而引发肝损伤[6]。关于该药物致肝损伤的作用机制，管斌[7]在其研究中指出，服用对乙酰氨基酚后药物成分会在患者的肝脏部位与葡萄糖苷发生酸化以及硫酸化反应，继而经过代谢形成水溶性物质，再经由患者的尿道排出。约有10%~15%的对乙酰氨基酚则能够与细胞色素P450所包含的同工酶CYP1A2、CYP2E1、CYP3A4发生羟基化反应，继而形成烷化物-对乙酰苯醌亚胺，与葡糖苷酸相互结合之后经由患者的胆汁排出体外。由于对乙酰苯醌亚胺的治疗指数相对较小，所以与葡糖苷酸发生的酸化以及硫酸化反应程度较小，但是随着血药中对乙酰氨基酚浓度的急剧升高，就将会超出机体正常的代谢范围，使得大部分的对乙酰氨基酚活化之后形成对乙酰苯醌亚胺，而后者含量的升高势必会导致贮存于肝脏内的谷胱甘肽被大量消耗，一旦后者下降至危险水平时，对乙酰苯醌亚胺就会对肝脏中的肝细胞结构带来直接影响，使得肝细胞受损[8]。荣凌燕等[9]则在此基础上进一步指出，年龄偏大或机体营养状态较差的老年患者、生处于生长发育阶段的儿童自身肝脏内的谷胱甘肽储备量相较于成人而言更低，服用含有对乙酰氨基酚成分的药物后血药浓度将会迅速升高，对乙酰苯醌亚胺含量随之提高，继而引发对乙酰苯醌亚胺生成风险，所以上述人群在服用正常推荐剂量的对乙酰氨基酚即会导致患者出现肝损伤情形。郭秋平等[10]则是围绕对乙酰氨基酚对肝细胞自噬行为的影响展开了深入研究与分析并指出，对乙酰氨基酚刺激肝细胞自噬的临界浓度为1mmol/L，当低于该浓度范围时可以促进肝细胞的自噬，而超过1mmol/L时肝细胞自噬作用随之下降。肝细胞自噬是促使肝细胞维持正常生理活性的重要手段，也是保证肝细胞形态结构完整性的关键步骤，一旦此步骤被破坏，导致肝细胞自噬作用下降，则肝细胞活力自然随之下降，自身形态结构无法维持之下必然会给整个肝脏带来损伤，此方面内容可能为对乙酰氨基酚引发肝损伤的重要作用机理。任林等[11]则是围绕核受体在对乙酰氨基酚引起的肝毒性中的作用展开分析并撰文指出，核受体为进化相关的脱氧核糖核酸结合转录因子的超家族成员之一，广泛的参与到了机体多种生理进程，特别是核受体中的孕烷X受体、构成型雄烷受体、肝X受体、法尼酯X受体、过氧化物酶体增殖物激活受体能够全程对I相酶、II相酶、肝转运体产生调节作用，共同参与了对乙酰氨基酚所致的肝损伤进程之中，所以通过检测上述几种受体水平有助于为临床判定乙酰氨基酚有无引起肝损伤以及损伤程度提供指导和帮助。

综上所述，乙酰氨基酚是目前临床中常用的一类药物，在我国的应用十分广泛。然而，近些年来又该药物所致的不良反应发生率随之提高，尤其是肝损伤已经引起了全球范围内的关注。诸多学者通过研究指出，过量服用是导致患者出现肝损伤的重要诱因，其作用机理与对乙酰苯醌亚胺的产生存在着密切的关联性，孕烷X受体、构成型雄烷受体、肝X受体、法尼酯X受体、过氧化物酶体增殖物激活受体在肝损伤中扮演着重要的角色，为肝毒性的研究提供了全新思路。但是，现有成果却鲜少有药物干预靶点的研究，使得研究领域尚存在着一定的不足之处。

二、^范文提纲

摘要

引言

1对乙酰氨基酚概述

1.1药理作用

1.2药代动力学

2对乙酰氨基酚肝毒性机理

2.1代谢损伤理论

2.2氧化损伤理论

3对乙酰氨基酚干预靶点

3.1吸收

3.2代谢

3.3转运

4结语

参考文献

三、参考文献

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