冬凌草甲素抗肿瘤最新研究进展_开题报告

国内外研究现状 

恶性肿瘤严重威胁人类生命及生活质量，其发病率呈逐年上升的趋势，寻找有效的抗癌药物和方法，是世界医学面临的重要课题。祖国传统医学历史悠久、

自成体系，中草药是祖国医学用来防治疾病的有力武器，许多中药治疗恶性肿瘤，无论是在减轻临床症状，提高生存质量，防止复发转移，延长生存期，还是在与放化疗配合，增效减毒等方面都有很好的效果。其中，从唇形科香茶菜属植物冬凌草中分离出的一种贝壳杉烯二萜类化合物——冬凌草甲素，在抑制肿瘤细胞增殖、诱导自噬及凋亡等方面具有较好的抗肿瘤活性[1]。目前，国内外为将冬凌草甲素开发为一种抗癌新药和抗癌化疗药的辅助药，对其化学结构及衍生物、抗肿瘤作用及作用机制、药代动力学等进行了诸多研究[2]，但是冬凌草甲素新剂型、体内抗肿瘤药理机制及药物动力学等方面的研究仍较少。

冬凌草甲素抗肿瘤活性研究成果

1.抑制肿瘤细胞的增殖

肿瘤发生（Tumorigenesis）是多因素、多步骤的复杂过程，细胞的过度增殖在肿瘤的发生发展中起着重要作用。冬凌草甲素通过调控多条信号通路抑制肿瘤细胞的增殖，有研究发现[3]，冬凌草甲素对HeLa细胞增殖的抑制作用与 PI3K/Akt 途径密切相关，而且呈时间和剂量依赖性。Hsieh TC等[4]用冬凌草甲素处理乳腺癌MCF-7和MCF-10A细胞后，大部分细胞处于G1期；免疫印迹结果表明冬凌草甲素抑制了细胞周期相关蛋白因子cyclin B1、cdc2和E2的表达。另有报道[5]，冬凌草甲素对人结肠癌细胞HT- 29、白血病细胞HL- 60和T细胞HPB- ALL的增殖也有抑制作用。刘军楼等人[6]通过实验发现，冬凌草甲素可抑制SWl990细胞增殖，其作用机制可能与药物引起端粒酶 hTERT mRNA的表达水平均降低有关。尹波等人[7]通过实验初步确定冬凌草甲素在BALB/C 裸小鼠体内能够抑制C6大鼠脑胶质瘤的增殖。胡瑞华等人[8]报道冬凌草甲素能下调NF-κB及其调控蛋白XIAP在HO-8910PM细胞中及在体内卵巢癌中的表达。

2.诱导肿瘤细胞凋亡

冬凌草甲素不仅抑制肿瘤细胞的增殖，同时也参与细胞凋亡相关的酶类活性和蛋白水平的调节。赵国英等人[9]研究发现，冬凌草甲素在诱导HL-60细胞凋亡的过程中伴有Survivin基因下调，提示冬凌草甲素的凋亡诱导作用可能部分通过Survivin途径实现。另有报道，冬凌草甲素能诱导人胆囊癌GBC-SD细胞发生凋亡，其机制可能与细胞线粒体膜电位改变和caspase-9、caspase -3的激活密切相关[10]。刘明月等人[11]发现冬凌草甲素对结肠癌HCT 8细胞株具有体外抗肿瘤作用，可以诱导HCT 8细胞凋亡，并且凋亡率随着冬凌草甲素浓度的增加而增加。张春玲等人[12]通过实验研究得出以下结论：冬凌草甲素能明显地诱导人黑色素瘤A375-S2细胞发生凋亡，其作用呈明显的量效关系和时间依赖性。

3.抗血管生成

血管生成（Angio-genesis）是肿瘤赖以生长、转移的基础。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)目前被认为是体内诱导肿瘤新生血管作用最强、特异性最高的分子，能直接促进新生血管形成。有学者报道[13]，冬凌草甲素能够抑制人脐静脉内皮细胞ECV304的增殖、迁移和血管的生成，提示抑制内皮细胞迁移与血管生成可能成为二萜类化合物体外抑制肿瘤的新靶点。有研究表明[14]，冬凌草提取物具有抑制血管生成的活性，能够抑制乳腺癌细胞的增殖并且降低肿瘤血管的密度，对前列腺癌的血管生成也具有明显的抑制作用。田丽莉等人[15]发现冬凌草甲素主要通过抑制VEGF通路中VEGFA，VEGFＲ2，VEGFＲ3基因的表达，从而起到抑制血管生成的作用。

4.抑制肿瘤的侵袭和迁移

肿瘤发生转移是肿瘤患者致死的主要原因之一。肿瘤转移是多分子参与的十分复杂的多步骤过程，其中侵袭是肿瘤发生转移的关键步骤[16]，且细胞外基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9在肿瘤侵袭中起关键作用[17]。彭延延等人[18]首次证实冬凌草甲素能有效抑制乳腺癌细胞的侵袭，且其对肿瘤细胞侵袭的抑制可能通过下调MMP-2和MMP-9的启动子活性和酶活性而实现。柳悄然等人[19]发现冬凌草甲素可通过下调MMP-2和MMP-9抑制NCI-H460肺癌细胞的侵袭、迁移。熊向阳等人[20]通过实验研究表明，冬凌草甲素可下调乙酰肝素酶基因表达、抑制MMP-2和MMP-9活性，并得出推论：冬凌草甲素能抑制肿瘤细胞外基质和血管基底膜降解，从而抑制肿瘤的侵袭转移。

增强其他抗肿瘤药物的疗效

    冬凌草甲素与化学药物的联合应用具有协同作用，既能增加化学药物对肿瘤细胞的抑制或杀伤能力,又能保护正常细胞免受损伤。张松等[21]用不同浓度比例的刺五加皂苷与冬凌草甲素作用于体外培养的Eca-109细胞,结果提示两药起协同作用，能明显地抑制Eca-109细胞的生长。张晓芬[22]通过实验研究发现冬凌草甲素联合化疗药物柔红霉素时对jurkat细胞具有协同抑制作用。有研究报道[23]，冬凌草甲素在体外能显著增强吉西他滨对胰腺癌SW1990细胞的抗瘤效果，其机制可能是通过下调NF-κB 及其下游XIAP的表达，进而诱导胰腺癌细胞的凋亡而实现。梁福东等人[24]的研究结果表明：冬凌草甲素联合塞来昔布在体外对骨肉瘤MG-63细胞有较强的抑制增殖及促进凋亡的作用，且两药都介入了Bcl-2和 IAPs家族调节的细胞凋亡途径。温鹏路等人[25]的研究表明冬凌草甲素抗肿瘤作用主要通过诱导肿瘤细胞凋亡、 抑制细胞周期进而抑制肿瘤生长，而hβD-1主要通过裂解细胞膜结构而杀伤肿瘤细胞；两者联合可对肿瘤细胞起到协同杀伤作用。

二、^范文提纲

引言：论述冬凌草甲素抗肿瘤最新研究进展

1理化性质与结构

1.1来源

1.2化学成分

1.3药理作用

2.抗肿瘤活性及其机制

2.1抗肿瘤活性

2.2抗肿瘤活性作用机制

2.2.1.诱导肿瘤细胞凋亡

2.2.2.抑制肿瘤细胞增殖

2.2.3.对肿瘤细胞信号通路的调节

2.2.4.增强其他抗肿瘤药物的疗效

2.3.衍生物

3.新型靶向制剂

4.临床应用

5.前景与展望

参考文献

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