富马酸喹硫平缓释片的制备_开题报告

文献综述

双相情感障碍也称为躁狂抑郁症或精神分裂症,是发病率为1%～8%的精神科常见疾病,主要临床表现为反复发作的躁狂和抑郁。长期经受此种疾病折磨的患者,一般残疾率相对较高、患病的病程复杂、且患病后易复发、治疗难度大。因此,这种疾病是世界精神医务工作者高度重视和广泛关注的一种疾病。抑郁症是一种常见的情感性精神障碍，根据世界卫生组织报告，抑郁症是全球第四大疾病，大约有1/7的人会在人生的某个阶段遭受抑郁症困扰。预计到2020年，抑郁症将成为仅次于心血管病的第二大疾病。在中国，抑郁症的发病率约为6%，目前已确诊的抑郁症患者为3000万人左右，被人们视为未来人类健康的“二号公敌”。抑郁症有多种现代治疗[1]手段，在药物治疗中，抗抑郁药是其主要药物。单一抗抑郁药物治疗只能使部分患者达到充分缓解，常采用添加增效剂、联合两种抗抑郁剂或换用其他抗抑郁剂等方案，在增效治疗方案中，选择非典型抗精神病药物治疗非精神病性的难治性抑郁症日渐增多， 喹硫平作为一种新型的非典型抗精神病药物,靶向脑内多种受体[2-4]，作用于5一羟色胺能 (5一H T)和去甲肾上腺素能受体，因而对心境存在正性影响。通过随机双盲对照试验，可知喹硫平组的疗效强于安慰组。故与抗抑郁药物联用，起到辅助治疗的作用。

在20世纪50年代出现了氯丙嗪，它是精神病的现代治疗的开端，在这之后的数年中，也陆续出现了其它治疗精神病的药物，如氟哌啶醇、洛沙平、三氟拉嗪等，这些药物统称为传统的典型抗精神病药物。20世纪70年代，氯氮平作为第一种非典型抗精神病药物问世，它对精神病具有良好的治疗效果，而且能减少锥体外系不良反应。此后数年出现了许多其它类型的非典型抗精神病药物，其中研究较多并且已在国内批准上市[5-8]的有利培酮[9]、奥氮平[10]、喹硫平等[11]。

喹硫平是一种非经典抗精神病药物，对多种神经递质受体有相互作用。在脑中，喹硫平对五羟色胺（5HT2）受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力。喹硫平对组织胺受体和肾上腺素能α1受体同样有高亲和力，对肾上腺素能α2受体亲和力低，但对胆碱能毒受体或苯二氮卓受体基本没有亲和力。喹硫平对抗精神病药物活性测定如条件回避反射呈阳性结果。喹硫平被列入《中国精神疾病治疗指南》，作为治疗精神分裂症的一线药物。也是目前唯一被FDA批准单药可用于治疗双相躁狂急性发作及双相抑郁急性发作的非典型抗精神病药物。2007年美国FDA批准其缓释片上市。2010年富马酸喹硫平总39.1亿美元。普通片2010年药品销售排名第8位，销售额为32.2亿美元，同比增长2.4%。缓释剂排名51位销售额为6.9亿美元，同比增长92.1%。普通片一日需服药两到三次，而缓释片仅需一次。这极大提高了精神疾病患者的用药顺应性，同时缓释片能有效提高安全性。因此，缓释片在美国上市后迅速蚕食其普通片市场。目前国内仅有普通片上市，需要每天多次服用,患者的顺应性较差。因此，开发富马酸喹硫平缓释片具有巨大的市场潜力。著名医药咨询公司（Kalorama公司）统计表明，抗精神病药物中，喹硫平稳居美国药品零售第一位。在我国，喹硫平的市场份额仅次于奥氮平，约为13.25%，08年至10年的合增长率为24.34%。2011年国内三个厂家生产的富马酸喹硫平片剂的销售额约为8亿元。进入基药目录后，该品种预期将大幅增长。由于富马酸喹硫平缓释片能极大地提高病人的顺应性和药物使用的安全性，因此，预期在中国上市后具有极佳的销售前景。

富马酸喹硫平是一种新型的非典型抗精神病药，也可用于辅助治疗抑郁症，其作用机制可能与2型多巴胺拮抗剂（D2）和5-羟色胺2型受体（5-HT2）有关。普通片每日需给药2-3次，制成缓释制剂可减少给药次数，给药后血药浓度平稳、波动较小、毒副作用较低。喹硫平对抗精神病药物活性测定和条件回避反射呈阳性结果。临床试验显示，本药对治疗精神分裂症的阳性和阴性症状均有效。

富马酸喹硫平属新一代非典型性抗精神病药,与传统的抗精神病药物相比，不但对精神分裂症的阳性症状有效，对阴性症状和重度抑郁症也同样有效；同时富马酸喹硫平还具有改善认知功能的作用，且锥体外系不良反应（EPS）发生率低，是治疗精神分裂症的临床一线用药[12]。其化学结构与药理学特性与氯氮平较相似,因临床治疗精神分裂症疗效肯定,副作用少,服用依从性好而在国内逐渐使用。2004年,美国食品与药物管理局(FDA)批准用于双相障碍躁狂发作单一或合并心境稳定剂治疗,我国部分研究人员近几年在使用新型抗抑郁药的基础上加用喹硫平作为辅助剂治疗难治性抑郁障碍并取得较好的疗效。目前，国外已有富马酸喹硫平缓释片（Seroquel XR，思瑞康XR）上市，但国内外均尚未见其缓释制剂制备工艺方面的报道。

1997年FDA批准了英国阿斯利康公司用于治疗精神分裂症[13-14]的重磅药思瑞康， 2008年该公司对外宣布,富马酸喹硫平缓释片 (思瑞康XR) 和富马酸喹硫平(思瑞康)已通过欧盟的互承认审评程序,批准用于治疗双相情感障碍。其中,思瑞康XR与思瑞康已经被批准用于抑郁发作的双相情感障碍的治疗。此外,思瑞康XR被批准用于中度至重度躁狂发作的双相情感障碍的治疗。2010年美国FDA批准了富马酸喹硫平(quetiapine fumarate)缓释片Seroquel XR一新适应证,即用作成人严重抑郁症的附加治疗药物[15]。Seroquel XR为一日1次口服用药,是迄今FDA批准既能用作附加药物治疗严重抑郁症、又可单药治疗双相情感障碍相关急性抑郁发作的唯一一个非典型抗精神病药物。2010年复星医药参股企业美国汉达药业获得美国FDA预批准仿制大品种缓释喹硫平。

二、^范文提纲

  1、调研富马酸喹硫平的研究进展。

2、富马酸喹硫平缓释片的处方筛选与制备工艺研究。

2.1 分析原研缓释制剂思瑞康XR的缓释性能。

2.2 选择合适的缓释辅料，初定基础处方及工艺。

2.3 制备先导处方制剂，考察制剂的缓释性能。 

2.4 比较先导处方制剂与原研缓释制剂的缓释性能差别。

2.5 确定最优处方。

  3、富马酸喹硫平缓释片的评价。

3.1 富马酸喹硫平缓释片溶出方法学研究。

3.2 初定富马酸喹硫平缓释片质量标准。

3.3 富马酸喹硫平缓释片的稳定性评价。

三、参考文献

[1] Olivier B. A comparative review of new antipsychotics [J]. Canadian Journal of       psychiatry-revue canadienne de psychiatrie, 1999, 44(2):234-244.

[2] D. Suneetha, A. Lakshmana Rao. A Validated RP-HPLC Method for the Estimation of Quetiapine in Bulk and Pharmaceutical Formulations. E-Journal of Chemistry, 2010, 7(S1), S261-S266.

[3] K. B. Venkata, S. Rao Battula, S. Dubey. Validation of quetiapine fumarate in pharmaceutical dosage by reverse-phase HPLC with internal standard method. Journal of Chemistry, 2013, Article ID 578537, 8 pages.

[4] Burns M J, Clin Toxicol., 2001, 39, 1-14.

[5] 赵靖平. 新型精神药物的研究进展[J]. 中国新药杂志, 2002, 11(2):110-112.

[6] Meltzer H Y,Fibiger H C. Olanzapine: a new atypical antipsychotic drug[J], Neuropsychopharmacology, 1996, 14(2):83-85.

[7] 席盾. 非典型抗精神病药[J]. 健康心理学杂志, 2001, 9(4):290-292.

[8] 周密妹, 姚伟星. 新型抗精神病药的临床治疗研究进展[J]. 中国药物应用与监测, 2006, 3(3):30-34.

[9] 李广田，元艳平等，喹硫平治疗抑郁症的增效作用，2011，vol 1 9 ，No． 10，1184.

[10] 董红霞，杜洁，梅红彬，喹硫平对难治性抑郁症的辅助治疗作用，中国民康医学，vol 22，No .17.

[11] 付崇铭，王汝展． 反相高效液相色谱法测定富马酸喹硫平片的含量［J］． 中国新药杂志，2002，11( 2) :144-146．

[12] 谢芳，郭庆东等，高效液相色谱法测定喹硫平缓释片含量及有关物质，国际药学研究杂志，2012，Vol．39，No．4，341—344.

[13] 李毅，HPLC法测定富马酸喹硫平片有关物质，河北化工，2012，vol35，No.5.

[14] 王瑛 ，侯明捷 ，范华等，喹硫平治疗抑郁发作的对照研究 [ J ] ，临床精神医学杂志 ，2009,19（2）:80—83.

[15] 黄啸 ，季建林．抗精种病药治疗抑郁症的机制探讨 [ J ] ．临床精神医学杂志 ，2009，19 ：205．