冬凌草甲素抗肿瘤活性及构效关系_开题报告

一、文献综述

    肿瘤是目前危害人类生命和健康的严重疾病之一，从植物中提取有效的抗肿瘤成分已成为国内外重要的研究课题。本文综述冬凌草甲素抗肿瘤活性及构效关系，从而显示出冬凌草甲素抗肿瘤的巨大潜力。

（一）国内研究现状

冬凌草甲素(oridonin, ORI)是一种从冬凌草中提取的贝壳杉烯二萜类活性化合物, 具有消炎、抗菌、抗肿瘤等多种药理学活性。近期研究表明 ORI 能有效抑制肿瘤细胞增殖, 并通过死亡受体介导、线粒体介导的凋亡特异性信号通路及MAPK途径、PI3K/Akt 途径等凋亡非特异性信号通路诱导肿瘤细胞凋亡。也有报道发现ORI可通过自噬帮助部分细胞延缓或阻断凋亡而使细胞存活。

    ORI的分子式为C20H2806，分子量为364。ORI为无色或淡黄色结晶，其溶点为2480C左右，味极苦，溶于有机溶剂甲醇、乙醇、丙酮等中，微溶于水。作为贝壳杉稀四环二蔽类分子，ORI具有抗癌活性的关键是分子中的环戊酮结构，其抗癌活性会随着a-亚甲基环戊酮部分被破坏而消失。【1】

   大量研究表明冬凌草甲素具有较好的抗癌活性,对食管癌、肝癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、鼻咽癌、人黑色素瘤、胆囊癌、胃癌等有一定的疗效[1-11]。而对构效规律的研究近年来主要侧重于取代基团的不同对其活性的影响。

刘加军等将不同浓度的作用于白血病K562【2】、HL60【3】、NB4【4】及U937【5】细胞等，发现可抑制这些细胞的生长并诱导其凋亡。

   通过TRAR-ELISA法可以检测端粒酶的活性，李瑞芳【6】等将ORI作用于K562(人白血病细胞）后，发现ORI可使K562细胞的端粒酶活性降低，其作用机制可能与相关蛋白分子的表达被抑制有关。此外，ORI对端粒酶的抑制作用与其作用剂量密切相关。

    张俊峰【7】等检测人肝癌BEL-7402细胞在ORI作用前后其细胞中端粒酶活性的变化，发现随着ORI剂量的增加和时间的延长，端粒酶活性下降的尤为明显。

    ORI可通过对细胞凋亡途径、癌基因等进行调控来诱导细胞发生凋亡。刘艳秋【8,9】等证明，ORI可活化细胞内的ERK激酶使其下游的Bax/Bcl-XL比率改变，还可促进巨啦细胞TNF-a和il-1b的释放，从而诱导人白血病U937细胞潤亡。

魏凤香【10】等检测ORI对人胰腺癌SW1900细胞的作用，表明ORI可使细胞中促凋亡蛋白Bax上调，诱导SW1990细胞凋亡，而且其作用呈明显的时间依赖性和剂量依赖性。

    为提高ORI的水溶性，改善其抗癌活性，几十年来有很多药学研究者展开

了ORI分子的结构改造及半合成研究。

糖昔类衍生物

    糖蛋白分子中的糖链结构在细胞内有着对细胞内及细胞间的转运蛋白进行

识别的重要作用【11】。因此有些天然活性成分的活性与糖的存在密切相关。

    糖苦化可以改变药物分子的结构，从而使其溶解性及其它性质也发生相应改变，甚至可以提高药物分子与受体识别并结合的能力。为进一步研究开发ORI分子，获得水溶性更高活性更好的化合物，阎学斌【12】等以ORI见作为先导化合物，将其糖苷化后得到ORI-6-O-B-D-葡萄糖昔等一系列的衍生物.

（二）国外研究现状

    冬凌草甲素(Oridonin)是从中草药冬凌草中提取的一种四环二萜类化合物，体内外实验证明其有较强的抗肿瘤作用，临床上曾用于食管癌和肝癌的治疗，取得一定疗效，是一种很有前景的抗癌新药。目前国外对冬凌草甲素抗肿瘤作用的机制研究比较广泛。研究认为，冬凌草甲素能通过降低 Bcl-2 蛋白表达和上调 Bax 蛋白表达诱导细胞发生凋亡, 抑制肿瘤细胞的生长。冬凌草甲素作为抗肿瘤的先导化合物，由于在水相和油相中溶解度均较差，因此限制了其临床应用。为解决以上问题，我们对冬凌草甲素进行结构修饰，以其结构中羟基的反应为基

础，合成一系列衍生物，以期寻找具有临床应用价值的后选药物。

   FujitaE.等【13,14]，对分子进行了14位OH的修饰，合成得到一系列14-OH

酰化的ORI衍生物（图，同时检测了合成的衍生物的活性，研究发现这些

衍生物均表现出很好的活性，且衍生物的活性会随着14位连接酯链长度的延长

而逐步增强，有些衍生物的活性甚至高于ORI。

    XuJ.Y.等[15]对ORI的C-1位进行氧化，同时对C-14位的进行乙酰化，得到ORI的1,14位经基衍生物。研究衍生物的理化性质发现，所合成的衍生物溶解性较冬凌草甲素有所提高。体外实验测试衍生物对BGC-7901、HL-60等六种不同的癌细胞株的抗癌活性，结果表明所合成的化合物体外抗癌活性均高于ORI。因此，与ORI相比，这一类衍生物水溶性更好，抗癌效果更强。

   结语：

从作用机制出发对冬凌草甲素抗肿瘤进行研究，为合理选择抗肿瘤药提供的依据；而从冬凌草甲素的化学结构出发对研究抗肿瘤药进行研究，为新型抗肿瘤药的开发提供了依据。 研发出更好的冬凌草甲素衍生物实现更好的抗肿瘤效果经达到更好的治疗效果，是我们努力的方向。

^范文提纲

ORI化学结构与抗肿瘤活性

ORI的抗肿瘤机制

2.1 促凋亡活性

2.2 信号通路转导

3抗肿瘤的构效关系

3.1五元环外双键与羰基的存在对其活性的影响

3.2其他位置取代对其抗肿瘤活性的影响

参考文献

[1]吴兆华，蔡明磊，吴立军冬凌草甲素抗肿瘤活性及构效关系研究进展[J].中

国现代中药,2008,(5):5-7.

[2]刘加军，潘祥林,伍新亮等，冬凌草甲素诱导对白血病K562细胞凋亡的机制[J]肿瘤研究与临床，2003,15(4):222-225

[3]刘加军，黄仁魏，潘祥林，等冬凌草甲素对白血病细胞的诱导调亡作

用及其作用机制[J]中成药，2004,26(12):1027-1030

[4]刘加军，陆惠玲，黄仁魏，等冬凌草甲素对白血病NB4细胞的生长抑制作用[J]

中药新药与临床药理，2004,15（6）：384-387

[5]刘加军，伍新尧,潘祥林,王江峰.r-干扰素联合冬凌草甲素对白血病U937细

胞的增生抑制作用[J]白血病淋巴瘤，2003,12(6):342-345

[6]李瑞芳，王庆端冬凌草甲素对K562细胞端粒酶活性调控及细胞周期的影

响[J].药学学报,2004,39(11):865

[7]张俊峰，陈规划，陆敏强，等冬凌草甲素诱导肝癌细胞凋亡中Bcl-2及端粒酶变化的研究[J].中国中药杂志，2006,31(21):1811

[8]刘艳秋,游松，田代真一，等.冬凌草甲素通过激活ERK途径诱导U937细胞凋亡[J].中国中药杂志,2005,30(23):1856.

[9]刘艳秋，游松，张春玲，等冬凌草甲素增强巨噬细胞对凋亡的U937细胞的吞噬作用[J].中国病理生理杂志，2006,22(2):209.

[9]魏凤香，李美玉，李红枝，等冬凌草甲素对胰腺癌SW1900细胞凋亡的影响[J].南方医科大学学报,2009,29(8):1714-1715.

[10]Polt R., Szabo L., Treiberg J., Li Y.S., Hruby V.J. General Methods for a-orp-O-

Ser/Thr Glycosides and Glycopeptides. Solid-Phase Synthesis of 0-Glycosyl Cyclic

Enkenhalin Analo}ueslJl. J Am Chem Soc, 1992, 114: 10249-10258.

[11]阎学斌，雷萌，张建业，等冬凌草甲素葡萄糖苷的合成[J]有机化学.2005,25(2):222-224

[12] Fujita E., Nagao Y., KohnoMatsuda M., Ozaki M. Antitumor activity ofacylated oridonin[J]. ChemT.,Bull1981，29(11):3208-3213.

[13] Fujita T., Takeda Y., Sun H. D., Minami Y.,Y., Togo T. Cytotoxic and antitumor activities of RabdosiaMed, 1988, 54(5): 414-417.T., Takeda S., YamadaDiterpenoids[J]. Planta

[14]) Xu J.Y., Yang J.Y., Ran Q., Wang L., Liu J., Wang Z. X., Wu X.M., Hua W.Y.,Yuan S.T., Zhang L.Y., Shen M.Q., Ding Y.F. Synthesis and biological evaluation ofnovel 1-0- and 14-O-derivatives of oridonin as potential anticancer drug candidates[刀Bioor} Med Chem Lett. 2008.18(161: 4741-X744.