浅谈活性维生素D类药物合成进展开题报告

从国内学者的研究来看，国内的学者认为维生素D是一种类固醇激素,它除了具有调节钙磷代谢的功能外,还能影响细胞生长分化、脂肪代谢等。活性维生素D类药物通过作用于维生素D受体,影响下游靶基因的表达,在体内发挥多种生物学功能。临床上利用活性维生素D类药物来治疗骨质疏松、肾病、皮肤病和免疫相关疾病等。为了增加药物的活性和选择性,同时减少不良反应,目前已经合成出多种维生素D衍生物。新型活性维生素D类药物对抗肿瘤、调节免疫、治疗糖尿病等药物的开发具有重要意义。维生素D(vitamin D,VD)为固醇类衍生物，目前认为维生素D也是一种类固醇激素，其中最重要的形式是VD2和VD3，人体中主要是VD3。VD2和VD3本身都没有生理活性，它们必须在体内经过一系列的代谢，才能转化为活性形式。VD3经肝中25-羟化酶CYP2R1和CYP27A1转变为25-羟基维生素D3[25-(OH)D3]。25-(OH)D3再经肾近曲小管中的线粒体酶CYP27B1转变为有活性的1α，25-二羟维生素D3[1α，25-(OH)2D3]。1α，25-(OH)2D3具有多样的生理活性而被开发成药物，在其基础上出现了多种活性维生素D类似物已经进入临床并上市销售。本文在活性维生素D研究基础上对已上市的和尚处临床研究阶段的活性维生素D类药物研究状况加以综述。

另外的学者认为1α，25-(OH)2D3是通过维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)发挥作用的。VDR是单体核受体，属于Ⅱ型类固醇激素受体家族的一员，它与维A酸受体和甲状旁腺激素受体相类似[3]。VDR作用于靶基因起始位点1个Kb内的维生素D响应原件(vitamin D receptor responsive elements,VDREs)。VDREs的3'端结合VDR、5'端结合维A酸X受体(retinoid X receptor,RXR)和其他一些蛋白，如CBP/p300,p CAF和SRCs。VDR结合配体后，共抑制因子不再与VDR结合，VDR构象发生变化。VDR与RXR共同形成一个异源二聚体，与相关的共激活因子作用于VDREs一起发挥作用。一旦复合物形成就会结合到目标DNA序列上，导致目的基因的转录或者抑制转录。VDR不仅在破骨细胞、甲状旁腺细胞和肾远曲小管细胞中表达，同时也出现在皮肤角质形成细胞、早幼粒细胞、淋巴细胞、结肠细胞、垂体细胞、卵巢细胞、胰岛细胞中。这表明维生素D的作用不只局限在骨骼系统，在某些情况下它可以促进细胞增殖、分化，如早幼粒细胞分化为单核细胞。因此，1α，25-(OH)2D3又与肾功能障碍、肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病等有着密切的关系。

活性维生素D类药物临床应用广泛,但它们的结构往往含有多个具有反应活性的官能团和多个手性中心,这大大增加了合成它们的难度。本文以尚未在中国上市的度骨化醇、氟骨三醇、马沙骨化醇和艾地骨化醇为例,简要介绍和评述了现有合成路线。当前研究人员在活性维生素D类药物合成研究方面,通过不懈的努力已经取得了一定的成功,改进后的工艺总收率大幅提高、反应条件更温和、生产成本降低;但现甾体法合成路线在工业化生产中仍存在一些问题,一方面光化学反应步骤存在收率低、批量放大困难和产物分离纯化困难的问题,另一方面合成路线较长、生产周期长、工艺复杂不利于工业化等。对活性维生素D类药物进行持续的工艺开发和优化研究,有利于进一步降低成本,提高药品质量,增强患者用药的可及性和安全性。

B. ^范文提纲格式

引言

1 活性维生素D类药物的概述

1.1 活性维生素D类药物定义

1.2活性维生素D的作用机制

2 已上市的活性维生素D类药物

2.1 维生素D活性代谢物

2.2 合成维生素D类药物

3活性维生素D类药物的合成方法介绍

3.1度骨化醇

3.2氟骨三醇

3.3马沙骨化醇

3.4艾地骨化醇

4 活性维生素D类药物发展过程中遇到的问题

结论

C. 参考文献

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