一氧化氮合酶（NOS）在缺血性脑损伤过程中的作用研究开题报告

摘要

一氧化氮是体内重要的气体信号分子，在细胞内主要由一氧化氮合酶NOS合成。NO发挥多种病理生理功能，在缺血性脑损伤过程中，已有的证据表明NOS基因敲出动物具脑梗死显著降低，提示NOS可能介导了重要的病理生理作用。但是其具体分子机制仍不清楚。近年来，针对NOS在缺血性脑损伤的病理分子机制研究取得了重要进展，尤其是发现了NOS通过与NMDA受体的功能偶联，介导缺血后胞内信号转导过程的新分子机制。通过干预NOS介导的信号通路，可以减轻神经兴奋性损伤，这对于缺血后的神经保护具有重要意义。本^范文将针对NOS在缺血性脑损伤过程中的重要病理作用进行研究。

关键词：一氧化氮合酶；缺血性脑损伤 

在世界范围内缺血性脑损伤仍然是一个致死致残率高的疾病。近年来，我们对缺血性脑损伤的研究和认识有所提高。NOS于神经系统有三种同工酶，分别神经型（nNOS） 、诱导型NOS(iNOS)、内皮型NOS(eNOS)。一氧化氮合酶存在于神经元中，在不同脑区呈选择性分布。因为一氧化氮很不稳定，因而研究生成一氧化氮的酶似乎更容易些，特别是一氧化氮合酶拮抗剂的发现，大大促进了一氧化氮功能的研究。缺氧缺血脑损伤时，3型NOS均表达上调，其中，iNOS和nNOS催化神经元产生过量NO，诱导神经元凋亡；而eNOS催化脑血管内皮细胞有神经保护作用。大量研究表明，在脑缺血的过程中，nNOS过量表达，产生大量的一氧化氮，加重炎症反应及神经元死亡，与脑缺血损伤，阿尔茨海默病等神经系统的疾病的发生发展有着密切联系。在正常情况下，神经元通过对nNOS磷酸化和去磷酸化，来调节NO的量，通过干预nNOS的信号通路来降低神经元的兴奋性毒性和死亡率，从而对一些神经系统疾病产生治疗作用。

国内外研究现状

目前研究的主要集中在在nNOS和iNOS上，对eNOS的研究较少。

研究提示，nNOS在缺氧缺血相对早期出现，呈现一过性上调，而iNOS的表达可能在脑缺氧缺血相对后期的阶段参与迟发型的细胞伤。研究发现iNOS是引起缺血性脑损伤进展的一个重要因素{Jin, 2010 #3}，而且其主要作用在脑缺血的后期（12-24 h），为治疗脑损伤提供了一个可能的时间窗，也有研究认为iNOS的表达在神经系统也有保护作用，其机制可能与神经再生以及参与缺氧缺血耐受有关。

N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）过度激活可以使nNOS过量表达，从而在缺血的过程中引起损伤。然而，直接抑制NMDA受体和nNOS的可引起严重的副作用，因为它们有着重要的生理功能。研究发现脑缺血诱导的nNOS与PSD-95相互作用，再和NMDA受体偶联，鉴于该机制的nNOS-PSD-95相互作用，开发了一系列化合物，并发现了作用于nNOS-PSD-95小分子抑制剂ZL006。这种药物阻断缺血诱导的nNOS-PSD-95偶联，在受到大脑中动脉闭塞（缺血）及再灌注小鼠和大鼠有强大的神经保护作用。此外，它很容易越过血脑屏障，也没有抑制NMDA受体的功能因此，这种新的药物可以作为治疗中风，或许没有严重的副作用。

nNOS活性的精细调控对于神经系统的许多生理和病理过程都有着至关重要的意义，许多疾病的发生和发展过程中都伴随着nNOS表达水平或活性的升高，然而，与nNOS活化过程相比，其去活化的机制目前还不十分明确，仍需进一步的深入研究。在不影响其正常生理功能的前提下，抑制nNOS的活性，减少过量NO生成对细胞产生的毒性作用，在一定程度上对于由此产生的神经系统疾病具有潜在的治疗意义。

研究方向

根据NOS的三种同工酶，神经型（nNOS）、诱导型NOS(iNOS)、内皮型NOS(eNOS)，大体上分为三个方向。现在研究热门是神经型（nNOS）、诱导型NOS(iNOS)。nNOS的研究主要在分子机制和抑制剂，希望能发现一个新的毒副作用小的药物，有效的治疗脑缺血。iNOS的研究主要集中在调控机制上，以后的研究主要是发现新的分子机制。探索缺氧缺血后iNOS 的调控机制及其抑制策略成为目前的研究热点。

进展情况

在nNOS的抑制剂上已{Jin, 2010 #3}经有很大的进展，主要的化合物的类型有：2-氨基吡啶类化合物、多肽类似物、吲唑类化合物、苯并噻唑类化合物、吲哚类化合物、咪唑类化合物、异丙酚类化合物、吖庚因类化合物、甲酰胺类化合物和硫脲嘧啶类化合物等。这些化合物能够抑制nNOS的活性，减少神经元的凋亡，同时对iNOS和eNOS有部分选择性，能够发挥一定的神经保护的作用。以及有确切疗效的中药如灯盏花素联合三七总皂苷能降低脑梗死大鼠的iNOS的量，这可能是其治疗脑梗死的作用机制之一。

存在问提

目前nNOS抑制剂已经成为治疗中枢神经系统疾病的研究热点。但现有的抑制剂普遍存在水溶性差、选择性低等问题, 并且一些化合物的作用机制尚不明确, 需要对其进一步探索和研究, 为神经系统疾病的治疗提供新的思路和希望。iNOS的病理机需要突破研究iNOS在脑缺血过程中是如何产生作用的，它的新的具体的分子机制仍然比较复杂，需要研究机制是什么以及能否成为药物的作用靶点，这个是存在的问题。

^范文提纲

1前言

1.1一氧化氮合酶

1.1.2一氧化氮合酶的分型

1.1.3神经型一氧化氮合酶的作用

1.1.4诱导型一氧化氮合酶的作用

1.1.5内皮型一氧化氮合酶的作用

2脑缺血的研究

2.1各型NOS在脑缺血中的作用

2.1.1 nNOS对脑缺血的作用

2.1.2 iNOS对脑缺血的作用

2.1.3 eNOS对脑缺血的作用

3结论

参考文献

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