卡托普利药物不良反应及其机理_开题报告

   卡托普利 (captopril，CPT；甲巯丙脯酸，巯甲丙脯酸)，是目前国内常用的血管紧张素转化酶抑制剂。是由人工合成的非肽类血管紧张素转换酶抑制剂（A CEⅠ），主要作用于肾素Ⅱ - 血管紧张素Ⅱ - 醛固酮系统（R A A 系统）。血管紧张素转换酶抑制剂能抑制血管紧张素转化酶的活性，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，血浆肾素活性增高，醛固酮分泌减少，血管阻力减低[1]。

该药对各种类型高血压均具有明显的降压作用，其中对高肾素型高血压的降压作用尤为明显：也能改善慢性充血性心力衰竭患者心脏的功能。此外，还可用于甲状腺功能亢进、类风湿性关节炎、银屑病、肝硬化腹水和嗜铬细胞瘤等疾病的治疗[2]。

随着卡托普利在临床诸多疾病中使用范围越来越广，它的治疗作用也越来越明显，但同时，也经常发现该药品在应用中产生诸多不良反应，其最常见的药物不良反应(ADR)—干咳。如：叶阮健在“高血压患者服用血管紧张素转换酶抑制剂后咳嗽机制的前瞻性研究” [3] 中发现刺激性干咳为最常见的不良反应。我国发生率为30%左右，在个别地区甚至可高达45%。Furuya等[4]报道出现咳嗽不良反应患者II基因型及I基因频率显著高于对照病例，认为II基因型患者对ACEI引起的咳嗽较为易感。Morice等[5]认为在人群中，ACE基因II基因型与咳嗽放生的高度敏感性有关。

除了最常见的不良反应咳嗽外，在临床应用中，　孟卫平在“卡托普利致Ⅱ度房室传导阻滞” [6]中发现，高血压患者服用卡托普利后，可能有 50% 患者会发生短暂性低血压，研究显示发生严重心律失常可能与卡托普利引起的低血压导致冠脉供血不足以及卡托普利作用于醛固酮影响了心肌钾自体稳定和电生理作用有关。其他不良反应包括味觉异常、脱发现象[4]、双唇麻木[7]、对呼吸系统、消化系统、心血管系统等不良反应。

本研究的目的是通过对卡托普利不良反应及机理的研究，使临床医师或药店的执业药师，能够了解患者所用药物的不良反应及其机制，帮助他们提高对卡托普利不良反应的警戒和识别，注意选用比较安全的品种，避免配伍禁忌，指导患者合理使用降压药，提高患者的治疗的依从性，改善高血压的治疗状态。

二、^范文提纲

 卡托普利对呼吸系统的不良反应及其机制

1剧烈干咳

刺激性干咳是ACEI最常见的不良反应，我国的发生率为30％左右，在个别地区可高达45％，明显高于国外。既往有关ACE基因I／D多态性与ACEI咳嗽不良反应关系的研究结论也很不一致。Fumva等报道出现咳嗽不良反应患者Ⅱ基因型及I基因频率显著高于对照病例，认为Ⅱ基因型患者对ACEI引起的咳嗽较为易感。Morice等认为在人群中ACE基因Ⅱ基因型与咳嗽发生的高敏感性有关联。叶阮健等研究发现，在DD基因型中ACE水平较Ⅱ基因型高，并认为在DD基因型患者中引起咳嗽几率更小。研究发现，在Ⅱ基因型组中咳嗽的发生率为57．1％，明显高于Ⅲ基因型(35．1％)和DD基因型(27．8％)。因此，我们认为在中国中南地区，ACE I／D基因型与ACEI所致咳嗽相关。AcE基因I／D多态性并不影响AcE结构，但可造成转录时mRNA的不同拼接，影响mR．NA的稳定性，调控ACE基因的表达和分泌L17J。既往研究表明随着ACE中D等位基因的数目增多，血浆ACE浓度也增高[1引。我们的研究中，不同ACE基因型患者治疗前后ACE水平存在显著性差异，DD基因型组显著高于Ⅲ和Ⅱ基因型组，Ⅲ基因型组显著高于u基因型组。研究认为缓激肽是引起咳嗽的主要物质之一，ACE是参与缓激肽分解代谢的主要肽酶，AcE的高低影响着缓激肽水平。在ACE水平较低的Ⅱ基因型组，其ACEI相关性咳嗽的发生率最高；相反，在ACE水平较高的DD基因型组，上述不良反应的发生率最低。究其原因，可能是携带Ⅱ基因型患者体内AcE长期处于较低的水平，而缓激肽处于较高动态平衡中。服用ACEI后，患者体内的ACE短时间内进一步迅速降低，通过上述机制使得下游的炎性介质缓激肽大量增加，最终使得Ⅱ基因型患者中咳嗽不良反应发生率较高。另一引起咳嗽不良反应的重要物质是P物质，AcE可直接降解P物质。Ichimse等[8]证实在缓激肽的刺激下速激肽(主要是P物质)释放明显增多，并导致气道明显收缩。在使用ACEI药物后，不仅对AcE酶活性的抑制使得P物质的降解减少，而且由于缓激肽的蓄积导致P物质的生成增加啪J，通过上述途径使得气道反应性增加，在一些敏感的个体容易诱导咳嗽的发生。我们的研究证实，P物质水平在Ⅱ、Ⅲ和DD基因型组依次降低，同时AcE与P物质两者水平呈显著负相关。

这种刺激性干咳，通常在服用卡托普利后几天至几个月内发生，发病率为1．3％～30％，差异很大[9、严重时可引起尿失禁。该症状初期常被误诊为上呼吸道感染、支气管内膜结核、肺结核及刺激性干咳待查等，经治疗无效后方考虑为CPT的不良反应，停CPT后干咳消失：为证实是否由CPT引起，再次用CPT后又出现剧烈干咳方被确诊。因此，出现剧烈干咳的患者应及时停用CPT，

可改用不使缓激肽等增多的血管紧张素II(Ang 1I)受体拮抗剂氯沙坦或缬沙坦等药物代替。

1．2间质性肺炎

卡托普利引起的在呼吸系统中不良反应中占第二位的是间质性肺炎。其临床表现为：肺部可闻及干性哕音，肺底部闻及湿哕音。x线胸部检查：肺下野有不规则条囊状阴影，从肺门向外伸展呈网状，其间有小点片状阴影。停用CPT，并经抗炎、对症治疗后消失，当再用CPT时又复现，故应改用AngII受体拮抗剂缬沙坦治疗。

1.  3   其他

1.3.1哮喘

我在药店销售卡托普利的顾客中发现服用卡托普利可引发哮喘病的发作，门店不良反应记录中有4例顾客因高血压服用卡托普利引起哮喘的情况，1例：女性，48岁，因高血压服用卡托普利25mg，每日2次，服用2周后出现哮喘、干咳等症状，查两肺满布哮鸣音，因而停药。顾客到医院治疗，医生给予氨茶碱、抗生素治疗1周哮喘症状消失。1个月后，此顾客因血压升高再次服用卡托普利，3 天后又出现哮喘症状，立即停药，按哮喘处理后缓解，并告诫患者以后不能继续服用卡托普利。

1.3.2 过敏性肺炎

在药店销售卡托普利的过程中，有顾客服用卡托普利后，引起过敏性肺炎1例：男，51岁。因高血压服用卡托普利12．5 mg后2h，出现咳嗽、胸闷、呼吸、困难和窒息感。到医院体检：眼睑、颜面、LJ唇、胸及四肢呈非凹陷性水肿，两肺湿哕音。x线检查见两肺散在性云雾状阴影。白细胞分类：嗜酸性粒细胞67％，中性粒细胞占33％。医生诊断：过敏性肺炎。立即停用卡托普利，给予地塞米松10 mg，加5％葡萄糖注射液250 ml静脉滴注，3 天后症状逐渐消失。

卡托普利对 消化系统的不良反应及机制

2.1 味觉障碍

在应用CPT的过程中，引起味觉异常的病例常见。但由于此症状不影响治疗，或误诊为原有疾病所致而未能引起使用者的的重视。味觉异常多发生在用卡托普利后2—6周，表现有味觉明显缺乏，口腔有异味感，如金属味、恶腥味及腥咸味等味觉错乱(如咸味变甜，甜味变腥等)。有一患者在吃咸菜时感觉甜味，到我店对执业药师进行咨询，我店执业药师原以为是用糖腌制的，后经亲自品尝后方确诊为味觉错乱。其发病机制尚不清楚。

2.2 腹泻

在门店的销售卡托普利的过程中，有3例患者服用CPT后发生腹泻。多数在服用CPT后10 d出现腹泻，大便呈消化不良状稀便，无恶臭。用抗菌药治疗无效。停用CPT后2～3 d白愈。

     

3 卡托普利对心血管系统的不良反应及机制

3.1  休克、低血压

CPT通过抑制肾素一血管紧张素系统而发挥其降压作用，但在首次用药后约有10％[10 ]的患者出现低血压和心动过缓反应，多无症状或仅一过性头晕目眩。因常在首次用药后t h内发生，所以也有称“首剂综合征”。我在药店的工作中，有2例病人曾发生血压明显下降及休克症状。例：1名男性高血压患者，口服CPT25mg，45min后血压从160／95 mmHg(1mmttg20=0.133kPa)骤然降至75／40 mmHg，心率从每分钟100次减每分钟40次，同时出现休克症状。立即停用CPT，经积极抗体克治疗，症状恢复，以后患者自服CPT 25mg，又出现上述症状。因此，CPT应从小剂量开始，并在首次用药后要严密观察血压变化。

3.2  心律失常

     在服用卡托普利的患者中，有顾客反应有心律失常情况发生。1例：68岁男性冠心病、高血压病患者，服用CPT25mg，每口3次，1个月后山现心房纤颤伴TI度房室传导阻滞，室}：性心动过速。停药后症状消失，再次用药后又再出现。举十心律失常多发生在冠脉供血不足的患者，其发生原因可能是使用CPT后，血压降低促使冠脉供血进一步减少，心肌缺血而引起心律失常。因此，对冠脉供血不足的患者，CPT应慎用并从小剂量开始。

   

三、参考文献

[1]  许贺琴 卡托普利不良反应研究分析[J],中国初级卫生保健 ，2009，11(23)：103-104

[2]  陈幼华. 卡托普利的不良反应[J] . 中原医刊，1999，26(2)：49.

[3]  叶阮健,何权瀛,改军,尚颖 高血压患者服用血管紧张素转换酶抑制剂后咳

嗽机制的前瞻性研究[期刊^范文] - 中华结核和呼吸杂志 2004(09)

[4]  Furuya K,Yamaguchi E, Hirabayashi T,et al. Angiotengin I;converting 

enzyme gene polymorphism and susceptibility to cough [ J ]. 

Lancet,1994,343(8893):354

[5]  Morice AH, Turley AJ.Linton TK. Human ACF gone polymorphism And 

dietilled water incluced cough [ J ]. Thorax,1977,52(2):111-113.

[6]  孟卫平.卡托普利致Ⅱ度房室传导阻滞1例[J].中华老年医学杂志，1997，

16（3）:189.

[7] 赵益莉.卡托普利致双唇水肿.实用中西医结合临床，2003.3（3）:53

 [8] Ichinose M, Nakajiuma N, Takahashi T, et ul. Protection against 

bradykinin Induced bronchoconstriction in asthmatic patients by

 neurokinin receptor antagorist [J]. Lancet,1992,340(8830):1 

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[9]  李建勋,李瑞 卡托普利的不良反应[期刊^范文] - 中原医刊 2002(12)

[10] 吴永才.卡托普利至少见不良反应3例. 中国实用内科杂志，1997，17：

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