冬凌草甲素抗消化系肿瘤的研究进展开题报告

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。由于生活习惯的改变和环境污染的加剧，目前世界各国的肿瘤发病率均在不断上升，它现已成为严重威胁人类健康的“杀手”。由于其恶劣病程及后果，对肿瘤的预防及治疗研究在全世界范围内得到高度的重视。目前，外科手术、放射治疗及药物治疗仍然是治疗肿瘤最主要手段，外科治疗及放射治疗在技术上日臻完善，很难更大幅度提高治愈率。因此，研制及开发新型抗肿瘤药物当是今医学研究的重要课题之一。

天然产物来源的抗肿瘤物质一直受到了人们的关注。从1981年至2002年间，美国食品与药物监督管理局批准的抗癌新药有62%来源于天然产物[1]。天然产物与合成化合物比较，其化学结构变化多样，具有更多生物活性。祖国传统医药历史悠久、自成体系，中草药及经验用药具有确切的疗效。其中，许多药物在传统中医药理论的指导下用于肿瘤治疗[2]，因此，从中寻找抗肿瘤药物，命中率更高。

冬凌草又名冰凌草，系唇形科香茶菜属植物，研究发现冬凌草中含有萜类、生物碱、甾体、黄酮、挥发油、氨基酸、有机酸、单糖等化学成分，并具有抗肿瘤、抗菌消炎、免疫增强、抗氧化、抗突变、降压等药理作用[3]。冬凌草甲素( Oridonin, Ori)是从冬凌草中提取出来的一种二萜类化合物，占冬凌草有效成分的90%以上，该成分具有较强的抗肿瘤活性。体外药效学研究表明，冬凌草甲素对多种人癌细胞株的生长有明显的抑制作用[4,5]，而其抗肿瘤机制包括阻遏细胞周期、下调端粒酶活性、抑制细胞膜钠泵活性、诱导肿瘤细胞凋亡、逆转多药耐药等[6]。在临床上冬凌草甲素对食管癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌症均具有疗效，近几年冬凌草甲素抗消化系肿瘤作用及其机制研究日益深入。

冬凌草甲素抗消化系肿瘤作用

研究发现，冬凌草甲素对多种消化系肿瘤细胞均具有显著的抑制或杀伤作用。吴婕等[7]研究发现冬凌草甲素在体外能显著抑制胃癌BGC-823细胞的增殖；同时体内实验也表明冬凌草甲素显著抑制肿瘤组织的生长，抑制率高达70.7%。张松等[8]以浓度0.75g/l的刺五加皂苷联合不同浓度的冬凌草甲素作用于体外培养的人食管癌Eca-109细胞，结果发现两药联用时可明显的抑制Eca-109细胞的生长。王辉[9]等以胰腺癌细胞株PANC-1细胞为研究对象，探讨冬凌草甲素诱导胰腺癌细胞株PANC-1凋亡的作用及其机制，结果显示冬凌草甲素可剂量依赖性抑制胰腺癌细胞株PANC-1生长，且中、高浓度冬凌草甲素明显诱导PANC-1凋亡。金星镜[10]等以体外培养的HCT-116细胞为对象，研究冬凌草甲素对人结肠癌细胞株HCT-116生长的影响，冬凌草甲素能以浓度和时间依赖性的方式抑制HCT-116细胞的增殖。

冬凌草甲素抗消化系肿瘤作用机制

诱导肿瘤细胞凋亡

诱导肿瘤细胞凋亡细胞有增殖、分化和凋亡三种特性，在正常情况下，三者相互协调，保持平衡，在细胞衰老与更新、保持细胞数目的相对恒定中起着重要作用。目前认为，细胞凋亡可能是细胞衰老的真正原因。如果细胞凋亡受抑，打破了正常组织中增殖与凋亡的平衡调节，结果细胞死亡率下降，此时如果机体不能重新恢复这种平衡，则细胞数目不断增加，即表现出生长优势，这是肿瘤形成的一个重要基础[11]。由于细胞凋亡失衡是肿瘤形成及发展的重要原因，那么诱导肿瘤细胞凋亡无疑是治疗肿瘤的一条有效途径。张俊峰[12]等以不同浓度的冬凌草甲素作用于体外培养的BEL-7402细胞，结果发现16umol/L以上的冬凌草甲素可显著的抑制BEL-7402细胞的生长，并能诱导细胞发生凋亡，且呈现出明显的量效与时效关系。辛庆峰[13]等通过透射电镜观察冬凌草甲素作用于胃癌BGC-823细胞超微结构，发现冬凌草甲素诱导细胞凋亡可能通过线粒体和(或)内质网途径起作用。

阻滞肿瘤细胞增殖周期

细胞周期调控机制紊乱是细胞增生失控从而导致癌变的重要原因。细胞周期是指亲代细胞分裂结束到子细胞分裂结束之间的间隔时期。一个典型的细胞周期有四个期，即G1-S-G2-M构成。张利元[14]研究发现冬凌草甲素抑制人胃癌细胞SGC-7901的生长，且呈时间-剂量依赖性。其机制包括冬凌草甲素诱导细胞凋亡和周期G0/G1阻滞；下调NF-κB核转录因子的表达间接下调p-JNK的表达。葛铭[15]等用体外培养法研究冬凌草甲素对人肝癌BEL-7402细胞的杀伤作用，结果表明冬凌草甲素可以通过阻断SEL-7402细胞进人S期或杀伤S期细胞，从而抑制癌细胞的增殖。

降低端粒酶活性

端粒酶是一种特殊的核搪核蛋白多聚酶，可利用其RNA为模板合成端粒，从而弥补复制过程中造成的端粒缩短，使细胞寿命延长甚至永生化。端粒酶与肿瘤之间存在高度相关性：端粒酶在正常体细胞为阴性，而在绝大多数肿瘤细胞呈阳性表达，是恶性肿瘤细胞无限增殖的重要分子基础，使之成为肿瘤治疗学的一个热点。刘军楼[16]等以不同浓度的冬凌草甲素作用于体外培养的人胰腺癌SW1990细胞，结果发现冬凌草甲素对人胰腺癌SW1990细胞具有明显的增殖抑制作用，荧光显微镜见到典型的细胞凋亡形态学改变，其作用机制可能与药物引起端粒酶hTERT mRNA的表达水降低有关。

抗突变作用

抗突变作用机制可能有下列因素：细胞外作用，冬凌草甲素在细胞外阻断或灭活了诱变剂的诱变活性；细胞内作用，冬凌草甲素通过某种作用机制阻断了诱变剂对靶分子的作用。卢笑丛[17]等通过大鼠肺及肝原代细胞非程序DNA合成(UDS)实验，发现冬凌草甲素可显著的抑制诱变的UDS水平，尤其是对盐酸氮芥诱导肝原代细胞UDS的抑制作用更为明显(P<0.01)，抑制率可达73.8%，说明冬凌草甲素具有明显的抗DNA突变作用。P450可激活多种物与核酸等大分子物质结合而引起癌变，而冬凌草甲素可降低大鼠肝微粒体中细胞色素P450含量，减少其生成，并可抑制苯巴比妥及强致癌物质的P450诱导作用。

5、增强其他抗肿瘤药物疗效

冬凌草甲素与某些放化疗药物的联合应用具有相互协调、互相促进的作用，既能增加方化疗药物对肿瘤细胞的杀伤能力，又能减少药物对正常细胞的损伤。王昊[18]等研究冬凌草甲素对肝癌HepG2细胞株的体外放射增敏作用，以冬凌草甲素处理的HepG2细胞给予不同剂量放射性射线照射，研究结果显示冬凌草甲素对HepG2细胞有明显的增殖抑制作用和放射增敏作用，并呈时间-浓度依赖关系，认为冬凌草甲素是潜在的肝癌放射增敏剂。

二、^范文提纲

一、冬凌草甲素抗消化系肿瘤作用及其机制

（一）冬凌草甲素抗食管癌作用及其机制

（二）冬凌草甲素抗胃癌作用及其机制

（三）冬凌草甲素抗肝癌作用及其机制

（四）冬凌草甲素抗胰腺癌作用及其机制

（五）冬凌草甲素抗结肠癌作用及其机制

二、冬凌草甲素抗消化系肿瘤的临床应用

三、结语及展望

三、参考文献

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