复方可待因口服液中可待因含量测定研究进展开题报告

1.可待因性状药理

（1）可待因是一种存在于罂栗中的生物碱，含量占0.7%-2.5%，分子式C18H21NO3，含一分子结晶水的可待因为片状晶体。它可从鸦片中提取,也可用化学方法由吗啡制造，是一种鸦片类药物（opioid），有止痛、止咳和止泻的药效，它的硫酸盐或磷酸盐常用于药品中。它和吗啡共存于鸦片中，现多由吗啡的酚基甲基化合而成，性质与吗啡相似，熔点155℃，成人致死量0.3克，市场上多以片剂、胶囊和液体方式出现。可待因为阿片生物碱，可抑制延脑咳嗽中枢，治疗剂量不抑制呼吸，且成瘾性小，副作用少。因其抑制咳嗽反射，痰液不易排出，故仅适用于无痰性干咳。滥用会造成依赖性或导致精神障碍等。

（2）可待因常用其磷酸盐，为白色细微的针状结晶性粉末。无臭，有风化性，水溶液显酸性反应。在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中极微溶解。能直接抑制延脑的咳嗽中枢，止咳作用迅速而强大，其作用强度约为吗啡的1/4。也有镇痛作用，约为吗啡的1/12～1/7，但强于一般解热镇痛药。其镇痛、呼吸抑制、便秘、耐受性及成瘾性等作用均较吗啡弱。口服吸收快而完全，其生物利用度为40%～70%。一次口服后，约1小时血药浓度达高峰，t1/2约为3～4小时。易于透过血脑屏障及胎盘，主要在肝脏与葡萄糖醛酸结合，约15%经脱甲基变为吗啡。其代谢产物主要经尿排泄。

可待因主要适用于：

①各种原因引起的剧烈干咳和刺激性咳嗽，尤适用于伴有胸痛的剧烈干咳。由于本品能抑制呼吸道腺体分泌和纤毛运动，故对有少量痰液的剧烈咳嗽，应与祛痰药并用。②可用于中等度疼痛的镇痛。③局部麻醉或全身麻醉时的辅助用药，具有镇静作用。

（3）一次口服可待因剂量超过60mg时，一些患者可出现兴奋，烦躁不安、瞳孔缩小、呼吸抑制、低血压、心率过缓等不良反应。小儿过量可致惊厥，可用纳洛酮对抗。亦可见恶心、呕吐、便秘及眩晕。

注意事项：

①长期应用亦可产生耐受性、成瘾性。②妊娠期应用本品可透过胎盘使胎儿成瘾，引起新生儿戒断症状，如腹泻、呕吐、打哈欠、过度啼哭等。分娩期应用可致新生儿呼吸抑制。③缓释片必须整片吞服，不可嚼碎或掰开。多痰患者禁用，以防因抑制咳嗽反射，使大量痰液阻塞呼吸道，继发感染而加重病情。

（4）可待因与其他药物相互作用

1）可待因与抗胆碱药合用时，可加重便秘或尿潴留的不良反应。

2）与美沙酮或其他吗啡类中枢抑制药合用时，可加重中枢性呼吸抑制作用。

3）与肌肉松弛药合用时，呼吸抑制更为显著。

4）本品抑制齐多夫定代谢，避免二者合用。

5）与甲喹酮合用，可增强本品的镇咳和镇痛作用。

6）本品可增强解热镇痛药的镇痛作用。

7）与巴比妥类药物合用，可加重中枢抑制作用。

8）与西咪替丁合用，可诱发精神错乱，定向力障碍及呼吸急促。

2.可待因口服液市场现状

近年来，出现大量购买含可待因止咳水的现象，更有甚者，市场上把它当做代替毒品的存在在贩卖，由于可待因长期使用会产生依赖性和成瘾性，我们一定要杜绝这种现象。国家药监局曾针对滥用止咳水情况颁布了《关于印发复方可待因口服溶液管理暂行规定的通知》，要求该药品由麻醉药品供应渠道经营，并于次年提出加强关于可待因口服液的管理工作。2003年国家药监局针对第二类精神药品滥用现象提出了具体对策，如第二类精神药品零售企业需要凭盖有医疗机构公章的医生处方，按规定剂量销售，并对二类精神药品批发企业进行严格的资格审查。

2014年11月国家食药监总局下发《食品药品监管总局公安部关于严厉查处药品批发企业违法销售含可待因复方口服溶液案件的通知》，提出青少年存在滥用含可待因复方口服溶液药品的现象，因其含有麻醉药品列管品种可待因成分，大剂量使用容易成瘾。

通知指出，近期国内发生多起因滥用复方磷酸可待因口服液成瘾甚至致死案件，严重影响青少年身心健康，已造成严重的社会危害。究其原因，主要是个别药品生产经营企业明知故犯，见利忘义，罔顾国家法律和相关规定，使用非法手段向不法分子大量销售药品，并提供合法外衣进行掩护。对此，必须予以严厉打击。食品药品监管部门组织开展了专项突击检查，查明部分药品批发企业弄虚作假，蓄意造成大量含可待因复方口服溶液流失。食品药品监管总局已要求相关省级食品药品监管部门立案查处，对违法企业按照《中华人民共和国药品管理法》第七十九条情节严重情形，依法吊销其《药品经营许可证》，对于构成犯罪的，依法追究刑事责任。

青少年滥用“止咳水”，特别是长期大量连续服用“止咳水”会产生明显的毒副作用，会对人体的肾脏、肝脏等脏器或器官造成损害，使之功能减退，出现内分泌紊乱、低钾血症、便秘、恶心、情绪不稳定、睡眠失调、呼吸停顿等症状;会对脑神经系统造成损害，出现记忆力下降、反应迟钝、癫痫、神智失常、中毒性精神病，甚至昏迷、心跳停止引致死亡等生理危害。还有导致心理行为异常及人格异化和社会功能退化，出现撒谎、脾气暴躁、自卑、自闭、自杀等问题。由于滥用“止咳水”成瘾较难戒断，滥用者很可能成为毒贩的潜在“新客户”，发展到吸食毒品，最终走上违法犯罪道路。

3.可待因含量测定方法

至今为止，为制止药物滥用引起的危害，人们提出了多种检测可待因含量的方法。

（1）滴定法

中国药典记录：用移液管精密量取10ml，以水洗出移液管的附着液，置于分液漏斗中，加氨试液使呈碱性，用三氯甲烷提取四次，合并三氯甲烷溶液，置水浴上蒸干,精密加硫酸滴定液0.01mol/l,25ml，加热使溶解，加甲基橙2d，用0.02mol/l氢氧化钠滴定，每1ml硫酸滴定液相当于8.488mg可待因.

(2)高效液相色谱法 HPLC

HPLC是以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。

高效液相色谱法有“三高一广一快”的特点：①高压：流动相为液体，流经色谱柱时，受到的阻力较大，为了能迅速通过色谱柱，必须对载液加高压。

②高效：分离效能高。可选择固定相和流动相以达到最佳分离效果，比工业精馏塔和气相色谱的分离效能高出许多倍。

③高灵敏度：紫外检测器可达0.01ng,进样量在μL数量级。

④应用范围广：百分之七十以上的有机化合物可用高效液相色谱分析，特别是高沸点、大分子、强极性、热稳定性差化合物的分离分析，显示出优势。

⑤分析速度快、载液流速快：较经典液体色谱法速度快得多，通常分析一个样品在15～30分钟，有些样品甚至在5分钟内即可完成，一般小于1小时。

（3）紫外分光光度法

紫外--可见分光光度法:是根据物质分子对波长为200-760nm这一范围的电磁波的吸收特性所建立起来的一种定性、定量和结构分析方法。操作简单、准确度高、重现性好。

由于可待因在284nm处有最大吸收，可直接用紫外分光光度法。

操作方法:吸取上述可待因液3ml,置50ml分液漏斗中,加溴甲酚绿液20ml,产生的黄色复合物分次用氯仿5ml、3ml、2ml剧烈振摇提取,提取液收集于10ml量瓶中,加氯仿至刻度,于418nm波长处测定吸收度,以氯仿作空白。样品检验:取含有可待因100μg及通常与可待因配伍的各种药物的混合溶液,按上述操作方法检验即可。如有干扰,可先用硅胶进行薄层层析。取一定体积含有可待因约4mg的药物制剂,以4N氢氧化钠液碱化,用氯仿抽提五次,每次10ml,抽提物进行层析(乙酸乙酯-甲醇-氨水=75:15:10),分离所得可待因溶于N/10盐酸液,以N/10氢氧化钠液中和,置250ml量瓶中,用缓冲溶液稀释至刻度,吸取一定量按上述操作方法进行检验。本法优点是简单灵敏,可用于一些药物制剂中的可待因测定。

（4）毛细管电泳法

毛细管电泳: 是以弹性石英毛细管为分离通道，以高压直流电场为驱动力，依据样品中各组分之间淌度和分配行为上的差异而实现分离的电泳分离分析方法。有很高的分辨性能，对复方制剂和含杂质药物的分析鉴定，有较高的应用价值。

（5）气相色谱法

用气体作为移动相的色谱法。根据所用固定相的不同可分为两类:固定相是固体的，称为气固色谱法;固定相是液体的则称为气液色谱法。

气相色谱法具有分析速度快，分离效能好，灵敏度高等优点，缺点是仅能分析在操作温度下能气化而不能分解的物质，所以没有液相色谱用的广泛。

二、^范文提纲

一、可待因介绍

（一）可待因的性状及药理作用

（二）可待因临床应用及不良反应

二、市场可待因药品的现状

（一）可待因滥用情况

（二）可待因滥用的危害

（三）国家采取的措施

三、可待因含量测定

（一）滴定法

（二）HPLC

（三）紫外分光光度法

（四）毛细管电泳法

（五）气相色谱法

四、测定方法各自的优缺点

五、对未来更先进检测法的期待

三、参考文献

[1]樊一桥，吴国忠.药理学.北京：科学出版社.2009，P87

[2]黄伟明，张洁，HPLC同时测定复方可待因口服液中可待因、麻黄碱和马来酸氯苯那敏的含量[J]，广东药学，2003.06

[3]邓显奇，HPLC测定利咳定糖浆中磷酸可待因的含量[J]，现代食品与药品杂质，2006年02期

[4]邹定,吴学军,李金娥,南国柱；可愈糖浆的毛细管区带电泳色谱分析[J];中国医院药学杂志;2000年05期

[5]刘彩云,胡永平,黄桢,汤长明；紫外分光光度法测定磷酸可待因制剂含量[J];中国医院药学杂志;1990年02期

[6]邹定,吴学军,南国柱;毛细管区带电泳色谱法测定增效联磺片含量的研究[J]；中国药学杂志;1998年02期

[7]王慧;毛睿;;复方磷酸可待因溶液中4种成分的含量测定[A];2008年《药物分析杂志》第三届普析通用杯^范文集[C];2008年

[8]彭敏;转换曲线法测定可非糖浆中磷酸可待因和盐酸异丙嗪的含量[J];武警医学;2002年02期

[9]张守尧,王桂芳,石勇;系数倍率法测定可非糖浆中两组分的含量[J];中国医院药学杂志;2000年04期

[10]顾利红,施亦斌;反相HPLC法测定罂粟壳中吗啡、可待因的含量[J];广东药学;1999年03期

[11]武复荣;杨佩琨;刘兆平;;复方可待因主要药效学研究[A];中国制药工业药理学会20周年学术会议^范文集[C];2002年

[12]余运西;曲马多和含可待因口服液滥用严重[N];健康报;2006年

[13]王丹;莫让镇咳药成为成瘾药[N];医药经济报;2007年