气相色谱法测定原料药盐酸安非他酮中的残留溶剂_开题报告

一、文献综述

盐酸安非他酮(bupropion，又称布普品) 本品有效成分为安非他酮。化学名称:(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮，分子式: C13H18ClNO.HCl，分子量:276.2。属于氨基酮类化合物，主要药理作用为抑制多巴胺(dopamine, DA)及去甲肾上腺素(noradrenaline, NE)的再摄取，从而发挥抗抑郁作用。目前，已知的安非他酮主要用于抑郁症的治疗及戒烟的辅助治疗。该药于19 8 5 年在美国上市, 目前在北美、欧盟等多个国家广泛使用. 国内外多个采用随机双盲对照试验的研究结果显示, 安非他酮治疗抑郁症的疗效与S S R Is( 报西汀舍曲林、帕罗西汀) 相当. 安非他酮所致的恶心、腹泻、嗜睡和性功能障碍等不良反应较少, 表明安非他酮在治疗抑郁症方面安全有效。该药口服吸收好, 在肝脏代谢, 主要代谢产物有经基安非他酮和氢化安非他酮, 且具有药理活性。

二、抑郁症简介

什么叫做抑郁症：目前还没有准确的定义。简单以为就是情绪压抑。然而问题在于并非一有情绪压抑就是抑郁症, 再就是有些抑郁病人情绪压抑并不明显, 而是以躯体不适为突出症状表现。正常人, 当最低的生物学需求如: 饮食, 睡眠; 或者较高层次的社会需求如: 必要的人际关系, 学业上的进步, 事业上的成功得不到适当满足时也会产生抑郁, 但这不是病态。一般认为, 只有因抑郁导致了人体的生理功能的紊乱，社会功能出现障碍( 如不能上班), 才可视为病态,从时间来讲必须超过两周。抑郁症是一种常见的精神疾病, 终生患病率不低于10 %, 且自杀率高。

抑郁症的核心症状和基本特征: 即三大精神主征是诊断抑郁症的重要依据。

( 1) 情感抑郁: 是三大主征中的主要症状。抑郁情感的发生多无明显诱因, 病初开始意气消沉和各种情感体验能力减退, 伴有植物神经症状。即心情低落, 而抑郁性情感多不显露。感到疲倦、胸闷、失眠等。有的人格解体。进而情感抑郁、悲伤, 重则伤情、流泪; 对周围人物失掉兴趣, 甚至绝望。企图自杀者多在恢复期或初期, 约占50 %。

( 2) 精神运动抑制: 初期动作寡少, 甚者终日静坐或卧床, 回避亲友, 离群孤独

。饮食、排便多不主动。抑制状态发展到高度时呈现木僵。

( 3) 思维迟缓、呆滞: 抑郁症的思维障碍与情感体验能力减退有密切关系, 表现联想迟钝。问话尚能应答但缓慢低声, 甚至一字一字吐出。抑郁症的妄想产生在抑郁性情感基础上。

抑郁症的治疗

目前临床上常用的抗抑郁药物，可分为基于单胺类的抗抑郁药物，速效抗抑郁药物，联合用药及其他的治疗方式等几类。

1 基于单胺类神经递质的药物

单胺类神经递质的信号网络从中脑核开始，传递至脑边缘、前额和海马区，与其他的神经递质通路构成了一个复杂的神经化学网络，协同作用于抑郁症的发生。大量的临床前和临床研究表明抑郁症与单胺类神经递质5- 羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT），去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）和多巴胺（dopamine, DA）的脑内缺陷有关。调节脑内突触的单胺类神经递质浓度则能够缓解症状，甚至治愈抑郁症。基于单胺类神经递质的药物按照机制不同，可分为TCA、MAOI、SSRI、SNRI 和其他共5 类。本^范文研究的盐酸安非他酮是去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor, NDRI） 代表药物，其特点是对5-HT 没有影响，而是双重抑制了NE 和DA 的再摄取。因此与大多数的抗抑郁药物不同，它会引起患者的饮食紊乱，在临床上与纳曲酮联合用药，可治疗肥胖。安非他酮曾因引起抑郁症患者的癫痫症状而下市，但在降低了服药剂量后又重新上市，目前主要是作为其他抗抑郁治疗的辅助用药，也作为戒烟的辅助用药。

2 速效抗抑郁药物

抑郁症的神经可塑性假说认为疾病的发生是由于压力破坏了情绪调节有关通路的结构和联系，抗抑郁药物需要修复突触之间的联系，增加突触的可塑性，才能治愈抑郁症。单胺类的神经递质只作为神经通路的调节分子，不能促进突触的形成，并且在治疗时间上存在延迟，但速效抗抑郁药物可以产生快速的和持续的抗抑郁效果。从N- 甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-asparate, NMDA) 受体的

拮抗剂氯胺酮开始，到NMDA 受体的变构调节剂GLYX-13，再到乙酰胆碱－毒蕈碱的拮抗剂东莨菪碱，速效抗抑郁药物的研究取得了实质性的进步。

3 联合用药

在临床试验中，约40% 的MDD 患者对任何抗抑郁药物的单独治疗都没有反应，并且药物治疗对约一半的MDD 患者不能产生持续的抗抑郁效果，对这种TRD 患者，世界生物精神病协会联合会推荐了几种解决措施，其中包括联合使用两种

不同机制的抗抑郁药物。

三、残留溶剂

药物中的残留溶剂是指在原料药、辅料以及制剂过程中产生或使用,在工艺中难以除尽的有机挥发性化合物。残留溶剂不但没有疗效,而且具有毒性和致癌作用,逐渐引起国际医药界和管理部门的重视。药物中残留有机溶剂检测通常采用直接进样与顶空进样气相色谱法。当药品中所含的残留溶剂水平高于安全值时，会对人体或环境产生危害，因此对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。为此从1994 年起，人用药品注册技术要求国际协调会( ICH) 着手编撰关于残留溶剂的指导原则。残留溶剂指导原则在1997 年7 月17 日报送至ICH 程序委

员会，由三方管理机构签字认可，于1997 年12 月24 日起正式生效。ICH 制定的“Q3C 杂质: 残留溶剂的指导原则”将药品生产和纯化过程中常用的69

种有机溶剂按照其对人体和环境的危害程度分为4类: 第一类为应避免使用的溶剂，指为人体致癌物、疑似的人体致癌物或能对环境造成公害者，如苯、四氯化碳; 第二类为应限制使用的溶剂，指为能导致动物非遗传毒性致癌或可能导致其他不可逆毒性反应的试剂，如甲苯、乙腈、甲醇; 第三类为低毒性溶剂，为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，在无需论证的情况下，该类溶剂的残留量不高于0． 5% 是可以接受的，如醋酸、异丙醇、乙酸丁酯; 第四类为没有足够毒性资料的溶剂，这类溶剂在赋形剂、原料和制剂的生产中也许会被采用，由于尚无足够的毒理学数据，生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告，如1，1

-二乙氧基丙烷。

残留溶剂控制和检测的难点在于同一品种的药品中的残留溶剂具有不确定性。残留溶剂随药品生产中使用的有机溶剂不同而改变，所以不同企业生产的同种药品的残留溶剂不尽相同，无法简单地制定统一的方法来检测。因此，各国药典都制定了全面的残留溶剂筛查方法对药品中的残留溶剂进行控制。

美 国药典( USP 39) 在通则〈467〉残留溶剂检查中提出以下原则: ① 因为每个生产企业使用的残留溶剂可能不同，在各论中没有设残留溶剂检查项，但药品中的残留溶剂应符合ICH 的限度要求。② 生产企业只需要检测生产药品中用到的有机溶剂。③ 当生产企业经主管监管机构批准使用一种新的溶剂( 不在ICH 的列表中) 时，企业有责任向USP 提供这种残留溶剂的检测方法和批准的限度。USP 将在各论中增加此特定溶剂的检查。当新的残留溶剂被ICH 批准后，将在通则中收载，同时USP 将去掉各论中特定残留溶剂的检查。④ 当生产药品时使

用的有机溶剂信息不可知时，应用通则提供的方法进行检测。美国药典通则提供的方法对残留溶剂采用分类控制的策略。将供试品中的残留溶剂按第一、二类残留溶剂和第三类残留溶剂分别进行控制。

欧洲药典( EP 8． 0) 对残留溶剂的控制理念与方法与美国药典基本相同，筛查时采用分类控制的方法。

《中华人民共和国药典》2015 版对残留溶剂的控制分为2 部分: 第一部分在四部通则0861 中，规定了对残留溶剂进行全面筛查的方法。采用极性相

反的2 种色谱柱( 极性和非极性) ，实现对52 种适合顶空分析的残留溶剂的互补分离，并以相对调整保留时间( ＲＲT) 作为残留溶剂定性的指标，初步确定样品中所含残留溶剂的种类。再根据定性结果，选择相应的残留溶剂对照品进行进一步定性和定量分析。第二部分在二部各论具体品种项下规定了具体需要检测的残留溶剂种类和检测方法。除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须对生产过程中引入的有机溶剂依法进行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂或未在正文中列有此项检查的各品种，如生产过程中引入或产

品中残留有机溶剂，均应按通则“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度规定。

本^范文主要研究盐酸安非他酮中的异丙醇和乙酸丁酯残留。

二、^范文提纲

第1章 色谱法简介

1.1气相色谱法简介

1.1.1气相色谱法原理

1.1.2气相色谱法原理

1.1.3气相色谱法系统

1.1.4Agilent7890气相色谱仪

1.2气相色谱仪检测器原理及特点

1.3气相色谱仪的定量定性分析

1.4残留溶剂测定方法

1.5药品生产和纯化过程中常用的69

种有机溶剂按照其对人体和环境的危害程度分为4类

1.6残留溶剂的危害

第2章 实验器材及方法

2.1实验仪器及试剂

2.2实验药物

2.3实验方法

  2.3.1气相色谱条件

  2.3.2溶液配制

  2.3.2可接受限度

 第3章 方法验证

   3.1验证项目及结果

   3.1.1系统适应性实验

   3.1.2专属性

   3.1.3系统精密度

   3.1.4方法精密度

   3.1.5中间精密度

   3.1.6定量限和检出限

   3.1.7线性和范围

   3.1.8耐用性

第四章结论

三、参考文献

（10篇以上）

电子文献：

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