缺血性脑卒中发生的分子机制及防治研究进展_开题报告

(一)国内研究现状

脑卒中是当今世界严重危害人类健康和生命安全的难治性疾病，具有发病率高、致残率高和死亡率高的特征。世界卫生组织( WHO) 指出，按照目前的发展趋势，脑卒中所导致的全球死亡人数将在2015年达到650万2030年达到780万，且大多数将发生在中等收入和低收入国家据卫生部统计，我国也是脑卒中高发大国，每年新发病250万人，死亡约150万人，是继肿瘤和心血管疾病之后导致乡居民死亡的第三杀手。存活的患者中，约四分之三有不同程度致残，重度致残者约占40%。全国每年用于该病的治疗费用达100亿元以上，给国家和家庭造成沉重的经济负担。脑卒中是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病，动脉粥样硬化是最主要的病因之一。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中的发病率高于出血性脑卒中，约占脑卒中总数的60%~70%。

我国脑血管病发病率是全世界最高的国家之一，与俄罗斯和蒙古是全世界第一方阵。中国的卒中死亡率低于蒙古与俄罗斯，也至低于部分非洲国家，从第一方阵退到第二方阵，因此，我国的死亡率并不是非常严重，而发病率是非常严重的问题。我国的在院死亡率是全球最低的国家之一，这个原因不是我们医疗术平高，是因为中国卒中患者平均发病年龄较欧美国家低近10岁，所以10年的差别造成中国患者可能要容易恢复，病死率更低。因此，国内脑血管病防控的下一个目标应该是推迟发病时间，也是最重要的目标之一。从致残的程度来讲，中国的卒中致残影响程度处于全世界的中等水平，我国的致残率跟北美相似，中国脑血管病引起的残疾和死亡，即不良预后不是全世界最重的。 因此，总的来说，中国是全球脑血管病发病率最高的国家，所以降低发病率，推迟发病时间是我们首要的任务。我国脑卒中的死亡率是全世界的次高地区，死亡-发病比是全世界最低的地区，引起残疾是全世界的中等地区，所以对我国来讲，卒中不良预后的改善可能重要，但不是最大的压力，最大压力还是发病太早，发病率太高。 365医学网 转载请注明    我国同西方住院卒中疾病构成比相比较，国内缺血性卒中患者占65％，比北美国家稍高，但TIA患者比北美国家低，国内为6.3％，而北美为33.8％，这并不意味着国内TIA发病率低，而是很多TIA患者不来就诊，或只是在门诊就诊没有住院。国内脑出血患者是北美的三倍（23.4％V.S 7.1％）。所以，对我国来讲，提高TIA的住院率，降低脑出血的影响是我们未来一个重要的方向。 365医从年龄构成上讲，中国平均住院年龄是66岁，美国的白人是76岁，整整差了10年，所以说患者年龄较轻是中国的一个非常重要的情况，此外，中国和西方的性别构成也不一样，白人经常是女性住院病人比较多，中国是男性住院病人比较多，所以在中国脑血管病对男人的危害更大，这同西方国家恰恰相反。学网 转  死亡是和年龄高度相关，无论是在发病的3个月、6个月、12个月，年龄越大死亡率越高。很多人说中国医院医疗水平高，卒中的病死率比美国还低，这是因为国内住院患者数目至少比美国低2-3倍，年龄提前整整十年，具有年龄差距比较病死率是完全不公平的。缺血脑血管病的相关致残率因为年龄的原因，也不是我们面临最大的压力。 365医学网 转载

2013年Wong,MC等P41,在香港进行了研究,对象是在2001年到2005年,218,047个髙血压患者第一次从公共医疗部口获得抗高血压药物,所有的患者都随访5年,将药物覆盖天数<40%设为依从性低,40%-79%设为依从性中,>80%设为依从性高,并评估高血压药物依从性和心血管死亡率的关系｡在所有的患者中,5年内有3825(1.75%)个患者死于必血管疾病;所有患者中,依从性低的患者占32.9%､依从性中占12.1%､依从性高占55%,依从性中高患者的死亡率明显低于依从性低的患者｡2013年Xu,J等Psi,从中国国家卒中注册表纳入了22,216名患者,有11,208名缺血性脑卒中患者,其中有8409名患有高血压,每个患者有不同的治疗方案,通过计算患者1年内高血压药物的累及持续时问,来评估依从性,其中大于等于75%的为依从性高,小于八%为依从性低｡只有31.6%的高血化患者被认为依从性廚,有19.1%被认为完全不依从,49.3%的患《被认为依从性低｡1210(14.4%)忠者在初次卒中6后口个月死亡,1696(23.6%)在改良RANKIN评分中为3-5分;对比未治疗的患者,依从性高的患者相对危险度为0.38,依从性低的患者相对危险度为0.64,死t率均明显下降;对比未治疗者,依从性高的患者生活依赖程度明显较低,但与依从性低的患者相比没有区别｡中南大学洪云军在常德市进斤了研究[36],探讨了常德市缺血性脑卒中的药物治疗现状､停药的原因､卒中前后生活方式及遵医服药行为的改变情况,对出院患者进行了登记及1年后进行电话及口诊随化发现,出院1年后的66.0%的患者能坚持抗血小板聚集治疗,其中服用阿司匹林依从率为71.6%,服用氯化格雷依从率为63.2%､服用阿司匹林联合氯化格雷依从率为15.8%､服用华法林依从率为30.4%｡在患者的停药的原因中,自认为病情改善无需服药"为主,影响依从性的因素有抑郁程度､受教育程度､缺血性卒中危险因素是否知晓､Baethel指数是影响生活方式改变依从性的主要影响因素,医疗自费､缺血性卒中危险因素是否知晓受教育程度及家庭收入是服药依从性的主要影响因素｡

(二)国外研究现状

有关脑卒中的防治原则，世界各地正逐步达成共识，目前已有几个不同的组织正在开发的合理的指导性治疗原则已用于整个欧洲〔1〕。①大力加强脑卒中是“急症中的急症”的普及教育，提高人们对分秒必争和正确救治急性缺血性脑卒中的紧迫感和责任感。②制订出正规的书面防治方案，并明确提出有关急性缺血性脑卒中各阶段中的治疗原则、决策和具体措施。③鼓励和支持有条件的医院和临床中心，积极组织和大力开展医务人员针对急症的短期专题培训，并在临床实践中采用和示范积极的、新的和有效的救治方案和措施，以不断提高其救治技能、信心和责任感。通过临床的实践验证，如将急性缺血性脑卒中的“治疗时间窗”缩短至2h以内〔2〕，并迅速作出反应和采取积极的医疗手段，确能显著提高疗效，减少脑卒中后并发症的发生，缩短住院日和降低医疗费用。xQd洱吧下载 - 视频教程点播下载网

　　　缺血后治疗的成功与否，取决于能否及时（发病后数小时内）建立再灌注。溶栓疗法是目前由美国食品和药物管理局（FDA）批准的唯一治疗急性脑梗死的方法，国内外都在开展这一研究，最常用的溶栓剂包括组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、链激酶和尿激酶。使用溶栓疗法必须遵循严格的条件，否则将导致严重后果〔3〕。最近，欧洲和美国的两个研究组采用重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）进行溶栓治疗，对象为发病后3～6h内，有中、重度神经功能缺损症状，CT检查无异常或仅有轻度改变的缺血性脑卒中病人，结果表明，治疗组与对照组比较30d病死率及脑出血发生率差异无显著性，治疗组神经功能恢复快于对照组，90d神经功能评分亦优于对照组。报告强调早期治疗及病人选择对减少脑出血并发症有重要意义〔4，5〕。今后随着无创性血管成像技术的发展，溶栓治疗的选择性将大大提高，治疗对象主要是发病时存在阻塞性血栓栓塞者，溶栓药物的使用也将局限于血管阻塞部位。Tsai等〔6〕认为，动脉内注射rt-PA使阻塞血栓机械性破裂，血管再通，适用于大脑中动脉主干及基底动脉阻塞，静脉使用rt-PA则适用于颅内动脉周围支阻塞。xQd洱吧下载 - 视频教程点播下载网

　颈动脉内膜切除术在预防和治疗颈动脉区脑缺血或脑卒中病人中的作用已被欧洲颈动脉手术试验得到证实，研究表明，轻度颈动脉狭窄的病人（腔隙缩减小于30％）进行颈动脉内膜切除术是不利的，而对减轻严重颈动脉狭窄（腔隙缩减大于70％）病人的脑缺血症状有肯定作用〔7〕。对无症状的严重颈动脉狭窄病人也能预防卒中发生。目前，一种新的血管成形术，如经皮颅外颈动脉、椎动脉扩张同时安放支架以保持血管通畅等正在临床试行，疗效有待进一步评价。

　   神经细胞保护治疗的目的在于减轻缺血后的细胞损害，延迟神经细胞死亡，以争取时间恢复脑灌注，延长治疗时间窗，神经细胞保护剂目前正处在不同的研究、试验阶段，尚未发现对脑缺血有确切保护的药物制剂〔8〕。近年来，研究人员提出了脑缺血后组织损伤的兴奋性毒性、梗死周围除极、炎症、程序性细胞死亡（PCD）等机制，开发中的神经保护剂分别在因脑缺血所致一系列生化改变的不同阶段而发挥疗效，如电压敏感性钙通道拮抗剂尼莫地平等；非竟争性NMDA受体拮抗剂美沙芬（dxlromethorphan）等；竟争性NMDA拮抗剂selfotel；GABA受体激动剂氯美噻唑及细胞凋亡抑制剂放线菌酮等。最新的研究热点集中在兴奋性氨基酸受体阻断剂（NPS1506）、自由基清除剂（carboxyfullerene）、一氧化氮合酶抑制剂（dexanabiinol和miconazol）等方面。中性粒细胞浸润在脑缺血再灌注损伤中的作用逐渐受到人们的关注，目前无论是动物模型还是临床试验均支持炎性反应参与缺血性脑损伤。抗炎治疗可使脑梗死的治疗时间窗变宽，赢得进一步治疗的时机〔9〕，但针对白细胞因素的干预措施并非总是有效。Hartl等〔10〕总结了抗白细胞治疗的大量文献，包括局灶脑缺血、全脑缺血、持续缺血和再灌注等情况，得出的结果不一致，但可以认为白细胞在中度脑缺血及再灌注时可造成继发性脑损伤。因此，白细胞造成的继发性脑损伤为脑梗死的治疗提供了“第二时间窗”的可能性。xQd洱吧下载 - 视频教程点播下载网

　   　阿司匹林有抗血小板凝集的作用，正被广泛用于缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）治疗和预防。临床试验表明，每100例服用阿司匹林的病人中，死亡或生活不能独立的病人例数较未服用阿司匹林的病人少14例，同时，服用阿司匹林能显著减少缺血性脑卒中的复发率，但不增加颅内出血的发生率〔12〕。因此，IST研究结果显示，缺血性脑卒中病人早期使用阿司匹林能改善预后、减少复发，且不增加颅内出血的发生率。阿司匹林的最佳治疗剂量各家报道不一，每日为30～1200mg不等。xQd洱吧下载 - 视频教程点播下载网

近几年来，抗凝治疗重新引起人们的重视。心房纤颤（房颤）病人脑卒中的发病率较高，65岁以上的脑梗死病人中的近1／3由房颤引起。随机药物试验结果证实，房颤病人使用华法林类抗凝药能有效预防脑卒中的发生。阿司匹林亦有预防作用，但弱于华法林。目前，低分子肝素已逐步取代普通肝素，两者抗血栓形成的效果相似，但前者较少引起血小板减少，而且使用方便，且无需监测血浆凝血因子Ⅱ时间，对脑梗死病人的深静脉血栓形成及肺栓塞亦有预防作用。

2010年,Glader等PU,在瑞典进行了的队列研究,探讨了脑卒中后二级预防药物使用的持续性,并探讨了二级预防的影响因素;纳入了瑞典卒中患者,并连接了出院后处方的药物,了解患者药物使用情况;研究表明持续使用在卒中出院时所开的药物,2年中比例逐渐下降,患者出院2年后抗血小板聚集药物的使用率分别为的.7%､华法林45%､调脂药56.1%,降压药74.2斯对大多数药物,高龄､有合并症､良好的自我感觉健康､无低落情绪､在卒中单用的急性治疗和随访制度都与用药的持续性有时影响;因此他们认为,在卒中后最初2年内,患者二级预防药物的持续性迅速下降,其中,调脂药物和华法林使用持续性比例最低,应该大力发展有效干预,提高患者的二级预防药物使用率｡2013年,Kumbhani等P21,在reach(ReductionofAtherothrombosisforContinuedHealth)研究中,探讨了服药二级预防药物的患者在纳入时和一年后的依从性,采用自我报告的方式了解患者的依从性｡其主要的结局是4年内5一系列的也脑血管的死亡､屯､肌梗塞或脑卒中;纳入了来自44个国家的37,154动脉粥样硬化患者,发现依从医生使用了二级预防推荐用药的患者比率在纳入基线和1年后随访的分别为46.7%和48.2%,不依从的患者在基线的风险比(HR)为1.18,在1年后的风险比为1.19,都显著地增加了主要终点事件的风险,所有原因的死亡率的风险也同样升离,有31个患者出现了复合终点事件,25个患者死亡,其中,基线与1年随访都完全依从的患者,负面事件结局发生率最低,而在基线与1年随访都不一次的患者有更差的结局｡因此他们认为,在动脉粥样硬化的患者中,使用二级预防药物可W显著地减少负面事件的发生,降低死亡率｡2010年,美国Fischer等PSl,在患者购买药物的研究,探讨了W社区为基础的用药依从性,并探究其相关影响因素,对象是第一年在社区治疗的75,589名患者,收集了1年内的所有电子处方,计算出初次用药患者的依从性,得出年龄18岁或更小的患者用药依从性最高,药物的种类是依从性最强的预测因素,往往,在慢性病的初次用药的依从性较低,高血压不依从率占28.4%,高血脂症不依从率占28.2%,糖尿病不依从率占31.4%｡

二､^范文提纲

一、缺血性脑卒中发生的分子机制

二、缺血性脑卒中发生的因素

（一）遗传因素

（二）高血压

（三）心脏病

（四）糖尿病

（五）不良生活方式

三、缺血性脑卒中治疗方式

（一）手术治疗

（二）药物治疗

四、展望与结论

三､参考文献

[1]李志锋. 缺血性脑卒中后焦虑症发生率及影响因素[J/OL]. 湘南学院学报(医学版),2016,18(02):45-47. 

[2]沈黎,孙伟辉,张东伟,王伟敏,陆建忠. 不同抗凝强度华法林治疗非瓣膜性房颤的安全性及缺血性脑卒中发生的危险因素评估[J/OL]. 中国现代应用药学,2016,33(06):818-822. 

[3]张国栋,肖飞,吕昕. 急性缺血性脑卒中后吞咽功能障碍发生率及危险因素的分析[J]. 中西医结合心脑血管病杂志,2016,14(08):910-912. [2017-10-10].  

[4]王建刚,席建堂,李劲松,刘雅静. 老年非瓣膜性心房颤动患者发生缺血性脑卒中的危险因素分析[J]. 中国循环杂志,2015,30(08):753-756. 

[5]龙振海,李双,刘长江,周蓦,王萍,孙秀艳,张屏,齐萍,周硕,佟伟军,李红美,许锬. 急性缺血性脑卒中部分危险因素聚集对患者发生复合结局的影响研究[J]. 中国全科医学,2015,18(16):1914-1917+1921. 

[6]张京滨. 进展性缺血性脑卒中发生危险因素分析[J]. 山东医药,2015,55(21):102-103. 

[7]周芬芬. 缺血性脑卒中发生早期神经功能恶化(END)的相关因素分析[J]. 中国实用神经疾病杂志,2015,18(03):20-22. 

[8]相久全,汪立君. 缺血性脑卒中后早期发生血管性认知功能障碍的相关因素分析[J]. 中国当代医药,2014,21(27):21-24+27.

[9]徐添. 脑卒中发病与预后的前瞻性队列研究[D].苏州大学,2014. 

[10]陈维,徐明明,贾秀萍. 复发性缺血性脑卒中患者抑郁发生率及其相关因素分析[J]. 广东医学,2014,35(05):727-728. 

[11]罗旺胜,朱静. 颈动脉狭窄患者发生缺血性脑卒中的危险因素及预防[J]. 中国医学创新,2013,10(29):46-48. 

[12]鲜明. 心房颤动患者缺血性脑卒中的发生率及其影响因素分析[J]. 中国现代医生,2013,51(10):113-114+116. 

[13]汪桂艳. 蒙古族人群脑卒中危险因素的队列研究[D].苏州大学,2013. 

[14]陈运红,田成林. 外科手术后缺血性脑卒中的发生规律及危险因素分析[J]. 中华老年心脑血管病杂志,2012,14(07):731-733. 

[15]张欢. 中国人群总胆固醇水平与脑卒中及其亚型关系的前瞻性研究暨脂联素与心血管疾病的meta分析[D].北京协和医学院,2012.