阿尔茨海默病的药物治疗及机制研究_开题报告

文献综述

阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一种多发于老年人、以进行性认知功能障碍和行为 损 害为特征的q-枢神经系统退行性病变［1］俗称老年痴呆症。AD的发生是由于多病因多因素相互作用，其特征性病理变化为：淀粉样蛋白沉积、神经元纤维缠结、基底前脑和海马区的神经元数目减少，并以海马区受累最为严重，神经元平均减少达47%［2］。目前全球共有约4800万患者，2050年将超过6000万，我国的AD患者已超过500万［3］。阿尔茨海默病（ＡＤ）患病人数逐年增多。作为老年期痴呆中最为常见的类型，ＡＤ的病情呈慢性不可逆性进行性加重，给社会和家庭带来了极大的负担［4］。有专家估计，我国用于治疗AD患者的费用，每年至少需50亿，到2050年，预期费用将超过10 000亿［3］。因此，防治AD已成为全社会高度关注的问题。ＡＤ发病机制十分复杂，病因迄今仍未完全明确。

国内研究现状

阿尔茨海默病是多年来国际科研团队一直探索却仍未攻克的人类健康难题。经过21年技术攻关，我国科学家研发的治疗阿尔茨海默病新药在2018年顺利完成临床3期试验,标志着该新药研制迈出了最关键的一步[5]。

由中国海洋大学、中科院上海药物所和上海绿谷制药联合研发的治疗阿尔茨海默病新药“甘露寡糖二酸（GV-971）”顺利完成临床3期试验，这也是全球首个基于多靶点协同机制的抗阿尔茨海默病药物。该新药的临床3期试验旨在评估其治疗轻、中度阿尔茨海默病患者的有效性和安全性。结果显示，该新药在认知功能改善的主要疗效指标上达到预期，具有显著的统计学意义和临床意义。不良事件发生率与安慰剂非常相似，特别是未发现抗体药物常出现的淀粉样蛋白相关成像异常的毒副作用。

研究团队介绍，该药物是从海藻中提取的海洋寡糖类分子。不同于传统靶向抗体药物，GV-971能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白[6]，而且还能通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默病病程进展。这一科研成果，结束了17年来全球没有一款治疗阿尔茨海默病新药通过临床3期试验的历史，为阿尔茨海默病药物研发开辟了新的路径。

国外研究现状

日本京都大学研究人员在利用人类诱导多能干细胞（ｉＰＳ细胞）的最新研究中，发现了减少阿尔茨海默病致病物质的新方法。记忆障碍是阿尔茨海默病的主要症状之一，这种疾病被认为与β－淀粉样蛋白在脑内过度沉积有关[7]。

　　京都大学ｉＰＳ细胞研究所日前宣布，该研究所利用１３位志愿者的细胞培养出ｉＰＳ细胞，其中包括５位家族性阿尔茨海默病患者，４位没有家族病史的散发性阿尔茨海默病患者和４位健康志愿者。研究人员让这些ｉＰＳ细胞在实验室中分化成出现阿尔茨海默病症状的神经组织，随后用１２５８种药物对这些组织进行测试[8]。

　　测试发现，用来治疗帕金森氏症的多巴胺受体激动药溴隐亭、用于治疗哮喘的色甘酸钠和用于治疗癫痫的托吡酯，这３种药物同时使用的效果最好，能够将β－淀粉样蛋白的沉积减少３０％以上。

　　ｉＰＳ细胞是利用皮肤细胞等体细胞，经诱导因子处理后转化而成的细胞，其功能和胚胎干细胞类似，能分化成各种组织和器官。

研究小组认为，利用ｉＰＳ细胞和现有药物进行药效测试，将有望开发出安全性更高的阿尔茨海默病治疗药物[9]

治疗阿尔茨海默病最有力的药物将是预防引起老年斑的Aβ形成和聚集的药物。这些药物也可能会通过靶向作用于tau蛋白抑制神经纤维缠结[10]。

我国已经逐步进入老龄化社会，阿尔茨海默病（ＡＤ）患病人数正在逐年增多，势必会加重社会负担。因以治未病不治已病的态度，提倡保持积极的心态，以健康的生活方式，中西并重预防高危人群发展为阿尔茨海默病[11]。

^范文提纲

1阿尔茨海默病的发病机制

1.1β淀粉样酶

1.2 tau蛋白

1.3胰岛素信号转导异常

1.4氧化应激异常

2阿尔茨海默病的治疗

2.1.心理社会治疗

2.2药物治疗

2.2.1 胆碱酯酶抑制剂

2.2.2多奈哌齐

2.2.3卡布拉汀

2.2.4加兰他敏

2.2.2  NMDA受体拮抗剂       

2.3 免疫治疗 

2.4 抗氧化剂

2.5N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂

2.5.1美金刚

3阿尔茨海默病药物治疗机制

3.1 胆碱酯酶抑制剂类药物

3.3 非甾体抗炎药

3.4脑代谢改善药

3.5AChEI类药物

3.6中医治疗 

3.7钙离子拮抗剂类药

参考文献

 [1]郭丰宁 ，曾爱源 阿尔茨海默病的发病机制研究进展［J］.华 夏 医 学. 2018（31）:01—061

[2]Yuan J, Yankner BA. Apoptosis in the nervous system［J］. Nature, 2000, 407(6805): 802809.

[3]盛树力. 老年痴呆发病机理与药物研究［M］. 北京: 科学技术文献出版社, 2003. 124.

 [4]田杰. 阿尔茨海默病的发病机制研究进展［J］.山东医药.2018（27）58:01—27

[5]杨凡 .晚报浙新办[2001]19号浙ICP备09100296号[Z].温州，20180719

[6]DuHadawayJB，LynehFJ，BrisbayS，eta1．Immunohistochemicalanal— ysisofBinlAmphiphysinIIinhumantissuesdiversesitesofnuclearexpressionandlossesinprostatecancer[J]．JCellBiechem，2003，88 (3)：635—642．

[7]BAKERLD，CROSSDJ，MINOSHIMAs，eta1．Insulinresistanceand Alzheimer-like reductions in egionalcerebral ucosemetab olism foreognitivelynorm al adultswithprediabetesorearlytype2diabetes[J]．ArchivesNeurol，2011，68 (1)：51—57．

[8]SASAKIA．Microgliaandbrainmacrophages：Anupdate [J]．Neuropathology，2017，37(5)：452—464．

[9] Claire JL. An effective treatment for Alzheimer’s disease must consider both amyloid and tau. Bioscience Horizons 2014;7:hzu002

[10] Harrington CR, Storey J MD, Clunas S. Cellular Models of Aggregationdependent Template-directed Proteolysis to Characterize Tau Aggregation Inhibitors for Treatment of Alzheimer Disease. The journal of biological chemistry 2015;290:10862-75

[11]舒鹤,牛学才. 阿尔茨海默病免疫治疗的药物临床试验进展[J]. 实用临床医药杂志,2012,(13):144-146.doi:10.3969/j.issn.1672-2353.2012.13.054.