他汀类药物不良反应研究概况_开题报告

一、文献综述

21 世纪初，由心血管疾病导致的死亡人数占到了发达国家总死亡人数的一半，发展中国家的比例也达到了 25%。在发达国家，目前心血管疾病已经是导致人们死亡的主要原因[1]。到 2020 年，由心血管疾病引发的死亡人数将达到 2500 万，那时心血管疾病将超过传染病而成为造成全球死亡和伤残的最主要原因[2]。 预防心血管疾病主要依赖于降脂药物，而降脂药物中最常用的药物是他汀类药物(statins)[3-5]。他汀类药物是指羟甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，该药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲基戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。目前通过 FDA 认证的他汀类药物包括：阿托伐他汀(atorvastatin)，氟洛伐他汀(fluvastatin)，洛托伐他汀(lovastatin)，匹伐他汀(pitavastatin)，普伐他汀(pravastatin)，罗素伐他汀(rosuvastatin)，辛伐他汀(simvastatin)。大量来自临床试验及临床实践的证据表明他汀类药物具有良好的安全性和有效性，可以有效降低与心血管疾病有关的发病率和死亡率[6]。有数据表明，他汀类药物是全球使用最广泛的处方类药物，它可以有效降低25%到45%的心血管事件[7]。

虽然他汀类药物耐受性好，但与其有关的不良反应也有一定数量的报道。最常见的不良反应包括肌痛(myopathy)，肝酶升高(elevation of liver enzymes)，在极其罕见的情况下，他汀类药物会使肌细胞会产生毒性物质而导致肾功能损坏，即引发横纹肌溶解症(rhabdomyolysis)，情况严重时可导致死亡[8]。此外，关于他汀类药物的使用是否导致认知能力下降、癌症和糖尿病的研究也屡见报端[9]。美国国家食品药品监督管理局(FDA)随机对照临床试验显示，他汀类药物相关性肌病的发生率为1.5%-5%，早前研究显示如果服用相同剂量辛伐他汀大于20mg/d或瑞舒伐他汀时，亚裔患者他汀类药物相关性肌病的发生率上升为10.5%[10]。FDA 指出与他汀类药物有关的严重的肝功能损伤是很罕见的且不可预测。国外学者文献荟萃显示，中低剂量的普伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀不会增加肝功能损伤的风险，但当阿托伐他汀或辛伐他汀80mg治疗时则患者肝功能异常风险明显增大[1]。FDA 警告他汀类药物，如辛伐他汀和普伐他汀虽然可以显著减少尿蛋白，但氟伐他汀和瑞舒伐他汀则可能增加产生尿蛋白的风险，而高剂量辛伐他汀（＞150mg）则会增加急性肾损伤的风险。他汀类药物可能会导致认知能力下降。FDA 的代谢和内分泌药物的安全性评估部门的有关人员指出，可能与他汀类药物有关的认知能力下降的症状并不严重，患者停止服用他汀类药物的几周以后便可恢复。研究表明横纹肌溶解症是他汀类药物与其他药物合并使用后出现的重要不良反应 。一项来自英国和美国两个调脂治疗小组的研究表明，单独使用他汀类药物调节血脂时横纹肌溶解的发病率比较低，即每年每 10 万人之中有 3.4 人(95％的置信区间，1.6-6.5)[11-12]。2012年FDA 针对洛伐他汀发生警告，当洛伐他汀和雷诺嗪合并用药时，可能会增大横纹肌溶解症的发生风险[13]。国外学者荟萃分析显示，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀较易引发糖尿病，而氟伐他汀和洛伐他汀则不明显；他汀类药物可降低男性及女性患者睾丸素的分泌，睾丸雄激素可加速糖代谢；相反，若是睾丸素分泌不足则与糖代谢异常密切相关，这一理论可能也是他汀类药物增加糖尿病发病率的因素之一[1-4]。他汀类药物长期治疗会增加癌症发生率是对他汀类药物长期用药最大的担忧。2005年新英格兰医学杂志发表了一项观察性研究认为：持续5 年以上的他汀类药物治疗将使结肠癌发生率升高50%，从而认为长期使用他汀类药物可能增加癌症发生率[6]。

鉴于他汀类药物在使用中出现了一系列的不良反应，各国卫生机构均对他汀类药物的使用规范进行调整。2012 年美国食品药物管理局 (FDA) 发布他汀类药物说明书需要修改的告示。2013 年中国食品药品监督总局 (CFDA) 发布修订他汀类药品说明书通知，提醒中国医生和患者关注他汀安全性[1]。2014 年英国药品和健康产品管理局 (MHRA) 发布了关于他汀类药物的获益和风险报告，他汀类药物的不良反应问题再度引发人们的重视。为此，本文检索了近年来国内外他汀类药物不良反应的相关报道，对其发生几率、临床表现、影响因素及相关机制进行综述，为有效预防他汀类药物的不良反应，优化其临床用药方案提供参考。

二、^范文提纲

前言

1他汀类药物分类及临床应用

1.1 他汀类药物分类

1.2 他汀类药物临床应用

2 他汀类药物主要不良反应

2.1 肌毒性

2.2 肝毒性

2.3 神经毒性

2.4 泌尿系统损伤

2.5 增加糖尿病风险

2.6 皮肤及胃肠系统不良反应

2.7 癌症风险

3 他汀类药物不良反应影响因素及发生机制

3.1 主要影响因素

3.1.1 用药剂量

3.1.2 合并用药

3.1.3 患者耐受性

3.1.4 基因多态性

3.2 不良反应发生机制

3.2.1 细胞毒性

3.2.2 免疫介导

4 结语

三、参考文献

（10篇以上）

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