神经氨酸酶靶向抗病毒给药系统_开题报告

一、文献综述

（一）国内研究现状

人类与流行性感冒（简称流感）的斗争贯穿了整个人类社会的演进。确定为流感的最早一次大爆发实在1580年，始于俄罗斯。进入 21 世纪后，高致病性禽流感和猪流感的出现，不断威胁着人类的生命安全，同时也带来了极大的经济损失。近年来流感爆发的迹象也越来越明显，抗流感病毒药物的研发刻不容缓。

流感病毒为负链 RNA 病毒，属于正粘病毒科。根据病毒核蛋白和膜蛋白的不同，将流感病毒分为甲(A)、乙(B)和丙(C)三种类型[1]。流感病毒表面分布着三种重要蛋白质，分别是血凝素(hemagglutinin，HA)、神经氨酸酶(neuraminidase，NA)和基质蛋白(M2)，在流感病毒传播周期中分别扮演着重要的角色。目前开发的较为成功的抗流感药物靶点是神经氨酸酶。

神经氨酸酶又称唾液酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，它具有抗原性，可以催化唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，在流感病毒的生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神经氨酸酶的抗原性会发生变异，这成为划分甲型流感病毒亚型的依据，在目前已知的甲型流感病毒中共有9种不同的神经氨酸酶抗原型。

控制流感的主要手段是应用解热、镇痛及止咳药进行对症治疗，或接种灭活疫苗进行预防。一些国家用金刚烷胺和金刚乙胺防治A型流感，但都对B型流感无效，而且长期使用金刚烷胺不良反应较多。由于流感病毒抗原变异，常规疫苗尚不能有效预防流感爆发与流行，因此抗流感病毒药物研究在流感治疗中具有重要意义。流感病毒神经氨酸酶抑制剂(Influenza virus neuraminidase inhibitors，NAI)是抗流感药物中重要的组成之一。此类药物对抗高致病性流感病毒A，B型流感均有抑制作用，已成为研究热点，使它们成为治疗和预防人类 H5N1 病毒感染的首选药物。

目前已经上市的唾液酸类药物有扎那米韦(zanamivir)，商品名为乐感清(Relenza)。扎那米韦上市后不久，暴露出口服利用率低以及耐药等问题.环己烯类药物有奥司他韦(oseltamivir)，商品名为达菲(Tamiflu)。奥司他韦作为 GS-4071 的前药，是第一个上市的口服神经氨酸酶抑制类药物。随着药物的广泛使用，耐药株的出现也局限了奥司他韦的使用。五元环类药物主要是帕拉米韦(peramivir)，对peramivir 的后期临床研究发现，在进行静脉给药和肌肉注射后， 能有效的抑制高致病性H5N1 流感病毒。由于环上胍基的存在， 降低了 peramivir 的口服利用度.随着合成类神经氨酸酶抑制剂的研究，具有神经氨酸酶抑制活性的天然产物也逐渐出现在人们的视野中。其中黄酮类化合物具有很好的神经氨酸酶抑制活性：Ryu[等从苦参(Sophora flavescens)中提取出 7 种具有中等抑制活性的二氢黄酮，IC50 为 12~20 μM。

随着对神经氨酸酶结构的认识，150-空腔和 430-空腔成为神经氨酸酶抑制剂的研究热点。通过对经典的合成类神经氨酸酶抑制剂扎拉米韦和奥司他韦的改造修饰可以得出：在针对胍基的改造过程中，降低胍基的碱性可以增加抑制剂的生物利用度；取代胍基和取代氨基能够进入 NA 的 150-空腔，增加抑制剂与 NA 的结合作用，提高抑制活性，同时也会对耐药株产生一定的抑制效果。

（二）国外研究现状

据世界卫生组织统计，北半球每年1亿人感染流感，500万次就诊，30万次住院，1万人死于流感，每年经济损失超过100亿美元[4-5]。可见流感至今仍是严重危害人类生命和健康的一种传染病。

20世纪80年代，Colman等发表了流感病毒NA的晶体结构及其与天然底物神经氨酸的共晶结构，极大地促进了高亲和力、高选择性流感病毒NA抑制剂的合成研究。随后1992年Burmeister等阐明了B型流感病毒NA与SA结合的复合体晶体结构，NA结构的阐明为开发同时靶向A、B型流感病毒的选择性强效NA抑制剂提供了重要基础。1993年Von  Itzstein等发现了选择性强效NA抑制剂扎那米韦，1997年Kim等报道了第1个口服有效的NA抑制剂奥司他韦。此后，新结构类型的NA抑制剂一直是抗流感药物研究的重点和热点。               

现已开发上市的两种神经氨酸酶抑制剂类药物葛兰素史克公司的扎那米韦（Zanamivir）和罗氏公司 的奥司他韦（Oseltamivir）是目前市场上两种主要的 抗禽流感药物。NA抑制剂帕拉米韦已于2009 年被美国FDA批准用于对奥司他韦耐药的流感患者， 该药与流感病毒NA蛋白活性位点结合牢固，解离常 数低，半衰期明显延长至22h；不足之处在于其用于人体的口服生物利用度较低，需静脉给药。

二、^范文提纲

1流感病毒

1.1流感的病理

1.2流感的发病机制

2神经氨酸酶抑制剂

2.1唾液酸类抑制剂

2.2环乙烯类抑制剂

2.3五元环类抑制剂

2.4其他类抑制剂

3展望

三、参考文献

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[9]许寅,孟现民,张永信,董平不同作用机制抗流感病毒药物的临床研究进展[J]上海医药,2014(21):58-4

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