红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究_开题报告

 一、课题来源及研究的目的和意义

（一）课题来源

由于红霉素类药物独特抗菌机制以及其广谱抗菌效果，自红霉素药物研发并投入市场以来，红霉素类抗生素相关药物一直是抗生素市场的主流产品之一，在使用数量中仅次于喹诺酮类和β-内酰胺类抗生素，居第三位。我国在红霉素类相关药物的生产处于世界领先，如第二代红霉素如克拉霉素、阿奇霉素等年产量常年高居世界第一位。但国内的生产研发起步较晚，虽工艺水平的逐步改进解决了第二代红霉素的生产问题，但国内对于药物质量的控制尤其是有关杂质的限量一直缺乏相关研究，这从中国药典与欧洲药典、美国药典的巨大差距之中就可以看出来。药物标准的落后不仅让国民的用药安全的得不到保证，也影响到了国内产品的出口。红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学等方面仍需我们进一步研究探讨。

（二）课题目的

    本文研究的目的是基于红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的相关理论知识，结合现有的红霉素类抗生素相关物的制备原理，以咪唑的合成及AAL类药物的合成为研究对象，深度剖析红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的原理。通过研究得出的结论提出优化制备流程以及合成方法，对相关性问题提供参考。

（三）课题意义

    药物质量控制的提高首先要对药物所含有的各种杂质进行研究，制得杂质的纯品，建立杂质数据库之后才能进一步建立分析条件，研究杂质毒理和对杂质进行限定。对于红霉素类药物所含的各种杂质，虽然欧洲药典已给出结构，但并未给出其制备方法，已有的相关文献对杂质的制备也缺乏系统性。但建立一整套红霉素类药物杂质的制备方法，来源分析和控制方法的数据是目前国内药物市场迫切需要解决的问题。

    随着细菌耐药性日益严重，开发和生产能够对抗耐药菌株的第三代红霉素越来越受到人们的重视。泰利霉素是目前仅有的一个已投入市场的第三代红霉素，国内未有工厂能够进行生产，主要原因是生产工艺不过关，尤其是侧链的合成未能找到适合工艺生产的方法。对泰利霉素侧链的中间体 4-(3-吡啶基)咪唑的合成研究是推动泰利霉素在国内工业化的关键所在。本研究通过研究得出的结论提出优化制备流程以及合成方法，对相关性问题提供参考。

二、国内外在该方向的研究现状及分析

药物合成是目前世界范围内的研究热点，随着“绿色化学”的概念逐渐深入人心，如何以简单的反应合成具有生物活性的复杂结构是人类面临的一个重大挑战。由于药物工业化后产量巨大，如果生产过程过于复杂，不仅消耗的成本大，也会不可避免的带来大量污染。现在的药物合成方法学要求尽可能的减少复杂或有毒的催化剂的使用，尽可能的减少反应步骤，如采用“一锅煮”或级联反应来合成，以及尽可能的采用简单易得的原料和催化剂。本^范文在研究泰利霉素侧链的合成过程中发现了四个符合绿色化学概念的合成方法学，无需特殊催化剂，原料简单易得，反应操作简便，它们在药物合成领域都具有广阔的应用前景。

　红霉素是20世纪50年代开始生产的大环内酯类抗生素，它的抗菌 谱与青霉素G相似，上市以来，一直是临床上治疗革兰氏阳性菌感染的 重要药物。而第二代大环内酯类药物，如阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素等，由于具有较好的抗菌活性，且毒性低，变态反应少等特点，所以不仅被用于呼吸道感染，皮肤和软组织感染，而 且还被用于分枝杆菌，幽门螺旋杆菌，弯曲杆菌等感染。但随着其临床应用增多，细菌对耐药性也逐渐上升，使大环内酯类抗生素的应用受到 限制。近年来，对红霉素类抗生素的研究主要集中在两个方面：一是寻 找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物，二是关于大环内酯类抗生素抗 菌以外作用的研究。随着研究所的深入，一些长效、高效、生物利用度好 且各具特色的第三代红霉素越来越受到人们的重视。

红霉素(Erythromyoin，Erythroein)是大环内醋类抗生素，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酷类抗生素.其第一代产品首推14元环大环内酷类抗生素一红霉素，上市以来，一直是临床上治疗革兰氏阳性菌感染的重要药物。而第二代大环内酷类药物，如克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等，由于具有较好的抗菌活性，且毒性低，变态反应少等特点，所以不仅被用于呼吸道感染，皮肤和软组织感染，而且还被用于分枝杆菌，幽门螺旋杆菌，弯曲杆菌等感染。随着其临床应用增多，细菌对耐药性也逐渐上升，使大环内醋类抗生素的应用受到限制。

红霉素是从链丝菌中提出来的。红霉素的结构中脱氧二甲胺已糖及红霉糖与大环内酷红霉内脂相连接而成的。红霉素难溶于水，易溶于有机溶媒。溶液4℃时比较稳定，在室温中则逐渐失效。在碱性溶液中抗菌效能较强，酸性溶液中易破坏，PH低于4时几乎完全失效。红霉素抑菌作用与其三部分结构均有关系，其中脱氧二甲胺已糖比红霉糖使用更大一些，二糖同时存在作用最大。红霉素是1952年由美国礼莱公司首推上市的第一代产品，临床上主要治疗革兰氏阳性菌感染。克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素等为第二代产品。具有较好抗菌活性，而且毒性低、变态反应少等特点，不仅被用于呼吸道感染，皮肤和软组织感染，而且还被用于分枝杆菌，幽门螺旋杆菌，弯曲杆菌等感染。但是随着临床应用增多，细菌对其耐药性也逐渐上升，使其应用受到一定的限制。近年来，随着对红霉素的研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新的红霉素半合成衍生物(第三代红霉素)具有很大的市场潜力。

l研究开发进展

1.1早期研究开发的产品(红霉素类第二代产品)

    早期对红霉素研究主要是针对克服红霉素对酸不稳定、有苦味的缺点和提高水溶性方面，或制成高纯度不溶，对酸稳定、无苦味、便于口服的产品，或制成水溶性好，可注射给药的各种红霉素盐类和酩类。其代表性品种有:红霉素乙基珑拍酸酷(中国、英国、美国、日本等药典有记载);依托红霉素;红霉素乳糖酸盐(中国、美国、英国药典有记载);红霉素抗坏血酸盐;红霉素硫氰酸盐，红霉素葡庚酸盐(英国药典有记载)，红霉素碳酸乙酷。

1.2近年来研究开发的产品(红霉素第三代产品)

罗红霉素(Roxithromcyin)，化学名为9一〔o一〔(2一甲氧基乙氧基)一甲基〕甲厉〕红霉素。分子式:C41H76N20。分子量:837.03。本品为半合成的14元环大环内酷类抗生素。抗菌谱与抗菌作用基本上与红霉素相仿，对革兰氏阳性菌的作用较红霉素略差，对嗜肺军团菌的作用较红霉素强。对肺炎衣原体、肺炎支原体、溶脉脉原体的抗微生物作用与红霉素相仿或略强。口服吸收好，血药峰浓度高，单剂量口服150mg后约2小时达血药浓度6.6~.7gmg/L，进食可使生物利用度下降约一半。分布广，扁桃体、鼻窦、中耳、肺、痰、前列腺及其它泌尿生殖道组织中的药物浓度均可达有效治疗水平。其蛋白结合率在血浓度2.smg/L时96%。以原形及5个代谢物从体内排出，7.4%自尿液排出。血消除半衰期为8.4~15.5小时。克拉霉素(又名甲红霉素，elarithromyein)为14元大环内酷类抗生素，是红霉素的衍生物，化学结构类似红霉素，不同之处在于红霉素分子中6位轻基被甲氧基取代。其与红霉素相比较，它具有对酸稳定、组织穿透力强、生物利用度高、抗菌谱广、半衰期长、副作用小等优点。克拉霉素的抗菌机理是穿透细菌壁而可逆地与核糖体505亚单位结合，阻滞转肤和易位作用，从而有效终止肤链延长，由于抑制了敏感菌的505亚单位结合，阻滞转肤和易位作用，从而有效终止肤链延长，由于抑制了敏感菌的RNA依赖性蛋白质的合成而达到抗菌作用。本品对G+菌的活性与红霉素相似，但对大多数G一菌的作用比红霉素强2~4倍.对金葡球菌、酿脓链球菌、肺炎双球菌、无乳链球菌、嗜肺军团菌、卡他摩拉克菌、脆样拟杆菌、流感嗜血杆菌的活性比红霉素强8~32倍;本类药物中克拉霉素对鸟型结构分枝杆菌和幽门螺旋杆菌活性最强;对衣原体、支原体、副流感杆菌、腐生葡萄球菌、mic-dadei军团菌、乙型榕血型链球菌、轻型链球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌、麻风分枝杆菌、兔弓形虫也有抑制或杀灭作用。克拉霉素在组织分布广，在肺组织、鼻粘膜、皮肤及扁桃腺内的药物浓度高出血浓度2~6倍，消除半衰期为4~5小时，约为红霉素的2倍。临床资料表明，本品对上呼吸道感染如链球菌性咽炎、扁桃体炎;肺炎双球菌引起的上领窦炎;下呼吸道感染如慢性支气管炎急性发作;流感嗜血杆菌、肺炎双球菌引起的肺炎等均有良好的疗效，且本品不良反应发生率低(2.9%)，多为轻度的胃肠道反应。克拉霉素为日本大正株式会社1981年研制的大环内酷类抗菌素，1989年在爱尔兰首先上市，1991年在日本上市，并于1991年11月获美国FDA批准上市。美国雅培公司(Abbor)获得除日本、台湾、韩国以外在全世界开发和销售的许可证。目前在美国、英国、意大利、西班牙、日本等20多个国家上市，商品名有lKacid、iKariicd等，本品剂型有片剂(50、100、200、25omg)、颗粒剂(loomg/g)，最近又有盐酸注射剂开发上市。随着临床资料的不断丰富，克拉霉素的适应症不断增加，最近临床研究表明克拉霉素对艾滋病人伴有鸟结构分支杆菌复合症感染的治疗有效，及对幽门螺旋杆菌感染引起的消化道溃疡疗效极佳。

地红霉素(iDirthormycin)的抗菌谱与红霉素相似，有较红霉素优异的药代动力学性质:对酸稳定;口服后消除半衰期长达(31.51.8)小时，红霉素为1.2小时;组织浓度比同期血药浓度高20~40倍(红霉素仅高l~12倍)，在体内经非酶水解，迅速转化成具有同样活性的红霉环胺(rEy-throm界yelamine)，不产生无活性代谢产物，主要由粪便排泄(80%~87%)，尿中排泄率仅为1.2%~2.9%，主要用于治疗呼吸道感染和皮肤软组织感染。氟红霉素(Flurihtomcyin)对胃酸稳定，血药浓度高，组织分布广，半衰期为8小时，对肝脏无毒性。意大利Pirret公司在红霉素分子内引入氟原子，以抑制螺缩酮化，防止酸分解，他们以8一氟化内醋A作为前体，利用红霉素生物合成中的受阻变株发酵培养，成功地转化为(8s)一8一氟红霉素，是一种较有前途的半合成红霉素。

1.3大环内醋类抗生素研究开发新进展

酮内醋(Ketolide):3位为酮基的新14元大环内酷，有两个以上的作用点。对过去的大环内酷耐药菌有较好作用。其中ABT一773对所有呼吸道主要致病菌(包括肺炎支原体，嗜肺军团菌等)都有强力作用。泰利霉素作为酮内酷类抗生素中开发的第一种药物即将上市，其英文名称为Telithromyein(泰利霉素)。酞内酷类(Acyl记e):3位脱去糖后轻基被酞化的大环内醋，TEA一。769抗金葡萄活性比克拉霉素强二倍。抗粪球菌比克拉霉素强16倍，体内动态也优于克拉霉素。FMA一199与DMA一481对红霉素耐药的肺炎链球菌具有优异的抗菌活性，与泰利霉素相似。

    氨基甲酸酷类(4一CarbamateMerolide):14与15元大环内醋4一氨基甲酸酷类对呼吸道革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有较强的活性，包括大环内酷耐药性肺炎球菌。对G+D耐药菌体外活性与泰利霉素相同，动物试验结果优于泰利霉素，血药浓度高，半衰期长(6.5小时)，一天给药4次，可维持与酮内醋相同的血药浓度。脱水内醋类(An卜ydorlides):dZ一3一间引入双健的A一179461活性低于RUoo4，但A一185685和A一197800活性高于RUO04，且对MLS一C型耐药菌有效。红霉素A环11，12碳酸酷:红霉素A环n，12碳酸醋有较好的抗菌活性，效价高(25。。U/mg)，抗菌作用大于红霉素，毒性低，但对肝脏的毒性较大(比红霉素A大5倍).是其主要缺点。波兰Polf药厂对红霉素内醋环，11，12位上的三醇基进行改造，将红霉素和碳酸乙烯反应制得红霉素A环11，12碳酸酷。

    红霉素A环式11，12碳酸天门冬氨酸盐:抗菌活性强，对革兰氏阴性菌也有活性，而且毒性较低，据报道对实验动物支气管肺炎的治疗效果大于红霉素近5倍，在酸性介质中(PHI.1~1.2)比红霉素A稳定，无显著毒性反应。由于其具有优越性和疗效而被认为是一种罕见的衍生物，值得进一步研究。

^范文提纲

 第1章 绪论

1.1研究背景

1.2研究目的与意义

        1.2.1 研究目的

        1.2.2 研究意义

      1.3研究内容与方法

        1.3.1 研究内容

        1.3.2 研究方法

第2章 相关理论概述

       2.1 红霉素类抗生素的介绍

       2.2红霉素类抗生素相关物

       2.3 红霉素类抗生素相关物的制备的进展

       2.4 有关反应的研究

第3章 实验部分

       3.1仪器与试剂

       3.2红霉素类抗生素相关药物的制备

       3.3咪唑的合成

       3.4AAL类药物的合成

       3.5其他类药物的合成

第4章 总结与展望

6.1总结

6.2不足

6.3 展望

结论 

    参考文献

    致谢

三、参考文献

[1]刘聪. 红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究[D].北京理工大学,2014.

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