《喜树碱类抗肿瘤药的制剂研究进展》_开题报告

癌症是全球突出的公共卫生问题，其发病率在绝大多数国家呈上升趋势。除了手术治疗之外，化学药物治疗是肿瘤治疗最为重要的手段。喜树碱是从中国特有的珙桐科植物喜树中提取的一种生物碱，在喜树碱发现之前，很多抗癌药物都是通过抑制拓扑异构酶Ⅱ而发挥抗癌作用。喜树碱能够独特的作用于拓扑异构酶Ⅰ，进而抑制 DNA 复制、转录和有丝分裂，促使细胞凋亡。抗瘤谱广，疗效确切，目前主要用于胃癌、肝癌、膀胱癌等疾病的治疗。作为世界上第三大植物抗癌药，喜树碱及其多种衍生物被视为继紫杉醇后又一具有应用价值的植物性抗癌药物。然而，目前临床上使用的喜树碱类药物制剂存在水溶性差、半衰期短、稳定性差、不良反应大等问题，限制了其推广应用。

针对喜树碱类药物临床应用发现的问题，研究者们期望能够提高喜树碱类药物的稳定性，解决其在溶解度和生物利用度方面存在的不足，提高靶向性，减少不良反应，因此对喜树碱类药物的剂型不断地进行改进。国内外研究人员针对这类药物存在的问题，开发出了一系列新的喜树碱类新制剂，包括纳米混悬剂、纳米粒、乳剂、脂质体等，增强了药物的稳定性、降低了毒副作用、提高了药物的靶向性和生物利用度。具体综述如下：

（一）喜树碱类抗肿瘤药纳米粒的研究

纳米粒属于胶体分散体系，是一种纳米级的新型药物传递系统，粒径1～1000nm。纳米粒作为药物载体具有许多优点，如具有提高药物稳定性、改善药物溶解性能，实现药物控制释放、降低药物毒副作用、减弱耐药性能和控制局部血药浓度等优势。对喜树碱类抗肿瘤药纳米粒的研究包括壳聚糖纳米粒、聚合物纳米粒、聚乳酸纳米粒、白蛋白纳米粒等。这些纳米粒具有良好的生物可降解性、生物相容性，将喜树碱包封于其中，显著增加了其水溶性和稳定性。其中白蛋白纳米粒是一种具有发展前景的新型纳米给药传递系统，Li[12]和Zu[13]等分别以人血白蛋白和牛血白蛋白为载体，制备了羟基喜树碱白蛋白纳米粒，使羟基喜树碱在靶向性及缓释性上都有很大提升。相较于传统制剂类型，纳米、微米制剂的优越性越来越受到广泛地认可与推崇，新型制剂系统以及新型的多功能制剂也不断问市，纳米、微米制剂已成为药物临床应用的重要制剂类型，今后，其在药物应用中的地位也将进一步提升。

（二）喜树碱类抗肿瘤药胶束的研究

近几年对胶束的研究较为活跃，采用胶束增溶难溶性药物是解决药物溶解性问题的常用方法。胶束是指表面活性剂、两亲性的嵌段共聚物或接枝共聚物在溶液中的质量浓度超过临界胶束浓度后所形成的亲水基向外疏水基向内的分子缔合体，属于热力学、动力学稳定体系，广泛用于提高难溶性药物的溶解度，提高生物利用。胶束的疏水端作为释药贮库，亲水端可有效提高药物靶向性，延长药物体内循环时间。刘佳[9]等以聚乙二醇接枝聚天冬氨酸为两亲性聚合物材料形成胶束，采用透析法制备喜树碱胶束，载药胶束的平均包封率达到了51.86%，较好地解决了喜树碱类抗肿瘤药的增溶问题。

（三）喜树碱类抗肿瘤药囊泡的研究

某些文献把囊泡与脂质体混为一谈，其实两者有差别，囊泡是以非离子表面活性剂、胆固醇和十六烷基磷酸为材料，通过自身闭合形成的双分子层微型或多室囊泡。与脂质体相比，由于囊泡的载体材料不含磷脂，不仅具有脂质体的许多优点，而且克服了磷脂不稳定的缺点，具有更高的稳定性，是一种很有发展前途的新型给药系统。洪伟勇[3]等以聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯为载体材料，采用薄膜水化超声法制备羟基喜树碱纳米囊泡，显著延长了羟基喜树碱药物的体外释药时间和体内半衰期。

（四）喜树碱类抗肿瘤药脂质体的研究

脂质体是开发较早的被动靶向制剂，是由脂质双分子层构成的类似生物膜的封闭囊泡，具有生物相容性好、无免疫原性反应、易实现靶向性、可提高和延长药物疗效、降低药物毒性等特点。将喜树碱制备成脂质体剂型可以使 α- 羟基内酯环结构嵌入双层磷脂膜中，避免 α- 羟基内酯环在水环境和血液中开环，从而保持其生物活性。

采用脂质体作为抗肿瘤药物的载体后与游离药物相比能显著提高靶向分布效果，在体内可降解、无毒性、无免疫原性，从而有利于抗肿瘤效果的发挥。近几年对脂质体的研究集中在提高脂质体的载药量和提高主动靶向性上，顾薇[10]等使用不同相变温度的磷脂作为膜材来制备9-硝基喜树碱脂质体，可将药脂比提高约4倍，满足9-硝基喜树碱注射剂的载药量要求。Su[15]等用奥曲肽-聚乙烯乙二醇单硬脂酸来修饰纳米脂质载体用来装载羟基喜树碱，使得载体更加稳定，具有更强的缓释性。曾俊芬[2]采用薄膜分散－冻融法制备羟基喜树碱脂质体，并以D－甘露糖和十八胺修饰得到了肺靶向性良好的羟基喜树碱脂质体。

（五）喜树碱类抗肿瘤药包合物的研究

    包合物作为一种特殊的剂型，既能改善羟基喜树碱的水溶性又能保持其内酯环活性结构。常银霞[11]等采用冷冻干燥法制备了喜树碱-葫芦脲包合物，使热稳定性及溶解性能均有明显提高。

国内外对喜树碱类抗肿瘤药的研究还包括凝胶、硅质体及碳纳米管等。其中混悬性凝胶制剂采用外用方式给药，扩展了喜树碱类药物的剂型种类，使临床使用更加方便。

二、^范文提纲

1  喜树碱类抗肿瘤药概述

1.1喜树碱类抗肿瘤药种类

1.2喜树碱类抗肿瘤药的临床应用

1.3喜树碱类抗肿瘤药的临床常用剂型及局限性

2  喜树碱类抗肿瘤药的新型制剂研究

2.1喜树碱类抗肿瘤药纳米粒的研究

2.2喜树碱类抗肿瘤药纳米晶体的研究

2.3喜树碱类抗肿瘤药胶束的研究

2.4喜树碱类抗肿瘤药脂质体的研究

2.5喜树碱类抗肿瘤药包合物的研究

2.6 喜树碱类抗肿瘤药硅质体的研究

2.7 喜树碱类抗肿瘤药主动靶向制剂的研究

3 小结及展望

3.1 喜树碱类抗肿瘤药新型制剂研究小结

3.2喜树碱类抗肿瘤药新型制剂开发中存在的问题探讨

3.3喜树碱类抗肿瘤药制剂研究发展趋势

三、参考文献

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