肾素-血管紧张素系统抑制类降压药的相互作用研究与合理用药_开题报告

1、肾素-血管紧张素系统

血压高于140/90mmHg的，即被称为高血压（hypertension）。它是一种常见的、多发的心脑血管疾病，常常引起严重的脑血管意外、肾衰竭、心力衰竭等并发症，是导致人类心脑血管疾病死亡的最主要原因之一[1]。我国2010年发表的高血压防治指南指出，我国人群高血压患病率仍呈增长态势，每5个成人中就有1人患高血压，估计目前全国至少有2亿高血压患者，约占全球高血压人数的1/5[2]，但高血压的知晓率、治疗率和控制率仍然较低。

肾素－血管紧张素系统 ( renin-angiotensin system，RAS) 是一类重要的生物活性物质，在生理情况下对血压、水盐代谢、心血管系统的发育起着极其重要的作用[3]。RAS 的过度激活会导致高血压、糖尿病、心力衰竭和肾脏疾病等，尽管起初表现为机体的一种代偿机制，但最终可造成严重后果。因此，抑制RAS过度激活是改善心血管疾病预后的一种必不可少的手段。目前，RAS 抑制剂主要包括血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blockers, ARB）和肾素抑制剂等，它们在高血压治疗中的应用非常广泛[4]。

1.1 传统的RAS 系统

RAS由血管紧张素原、肾素、血管紧张素Ⅰ(angiotensinⅠ, AngⅠ)、血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)，及其相应的受体构成。血管紧张素原在肾素的作用下转化成10肽、AngⅠ，AngⅠ在ACE的作用下转化为AngⅡ。AngⅠ转化为AngⅡ除通过ACE的作用途径外，也可经胰蛋白酶、激肽释放酶、糜蛋白酶、组织蛋白酶G的作用途径。AngⅡ通过作用于血管紧张素受体，发挥生理学作用，如促进生长、血管收缩、增加钠水潴留、醛固酮分泌、抑制肾素生物合成和释放、摄盐欲、摄水欲行为等[5]。AngⅡ经氨基肽酶转换为血管紧张素Ⅲ(angiotensinⅢ, AngⅢ)、血管紧张素Ⅳ(angiotensinⅣ, AngⅣ)[6]。

1.2 ACE 抑制剂

卡托普利（captopril，巯甲丙脯酸）是1981年被批准应用的第一个口服有效的ACE抑制剂，现已批准上市的ACE抑制剂至少有17 种，且大多是长效制剂，如依那普利、赖那普利、福辛普利、苯那普利、群多普利和雷米普利等[7]。

ACE抑制剂是一类抗高血压药物，降压机制包括：①抑制循环和组织中的 ACE的活性，阻碍血管紧张素（angiotensin, Ang）Ⅰ转化成 AngⅡ，产生扩张血管、降低血压的作用；②减少缓激肽的释放、升高一氧化氮和前列腺素的含量，产生额外的血管扩张和保护内皮功能的作用；③有效逆转AngⅡ的促血管平滑肌细胞增生和心室构型重建，对缺血心肌和肾脏具有保护作用。ACE 抑制剂已广泛用于高血压患者，在降压的同时还显示有靶器官保护作用。

1.3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

研究显示，ARB具有肯定的抗高血压作用，其降压机制包括：①阻断由ACE途径或非ACE途径产生的AngⅡ与其 AT1受体的特异性结合，由此产生扩张血管、降低血压的作用，被认为较 ACE 抑制剂的作用更直接和更安全；②由于失去负反馈机制，导致血浆AngⅡ水平增加并增强AngⅡ与其另一受体 AT2的结合，从而产生促血管扩张和抗血管增生的作用。长期应用耐受性好，副作用有偏头痛、头晕、乏力等，但无持续性干咳和体位性低血压等不良反应。主要代表药物可分为联苯四氮唑类（氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦）和非联苯四氮唑类（依普沙坦和替米沙坦）两类[8]。

1.4 肾素抑制剂

肾素（renin）是一种含有340 个氨基酸残基的蛋白水解酶，抑制其活性可以使体内AngⅠ和Ⅱ的含量下降，引起血管舒张，血压下降。但由于肾素有种属特异性，肾素抑制剂的开发曾因生物利用度低、作用维持时间短和合成复杂等原因而遭遇不少困难。随着首个可口服的非肽类肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）的上市，肾素抑制剂已开始用于临床治疗高血压。

1.5 其他RAS 抑制剂以及联合使用

诸如醛固酮抑制剂、醛固酮合酶抑制剂、糜酶抑制剂等，皆因为抑制剂本身的各种特异性而使此类药物的研究和开发仍处于起步阶段。如何提高抑制剂的降压作用而减少其不良反应，是诸多学者一直追求的方向。

鉴于单种常规剂量的抑制剂的降压机制，更有学者提出了联合使用抑制剂，如：ACE抑制剂和ARB以双重阻断RAS的作用，研究显示联合治疗能更好地保护肾脏、减少蛋白尿出积极的效果。不过，对这两类药物联用的益处和风险始终存在着争议。欧洲高血压防治指南更是明确提出，由于缺乏循证证据，目前不推荐高血压患者联用2种RAS抑制剂[9]。

又如目前开发的NEP-ACE 双重抑制剂等，但尚缺乏其临床研究的资料，对于此类药物的降压效果、安全性评价、以及对高血压靶器官损伤的预防和逆转还有待大规模的临床验证。

2、药物相互作用

药物相互作用，是指一种药物改变了同时服用的另一种药物的药理效应。其结果可能是药效加强或副作用减轻，也可使药效减弱或出现不应有的毒副作用，甚至可出现一些奇特的不良反应，危害身体[10]。其可分为两种表现形式：（1）在药代动力学方面的相互作用表现在由于药物的相互作用影响药物的吸收、分布、代谢和排泄；（2）在药效学方面的相互作用主要表现在影响作用靶位[11]。

3、结语

高血压是冠心病、脑卒中、心力衰竭、肾功能衰竭最主要的发病因素，有效严格地控制血压，对控制心脑血管发病率，提高患者生存质量是至关重要的。2002 年美国血液学会（ASH）年会上，Cornell大学的Jhon Laragh 等认为[12]，50%-60%高血压是血浆肾素升高所致，因此以肾素－血管紧张素为作用靶点的抗高血压药物正以其疗效确切、使用安全、不良反应轻微、且能有效预防和逆转靶器官损伤而得到成为科研人员研究的热点。

传统的降压药物选择主要是有效且不良反应较小的降压药物，并倾向选择具有延缓心脑血管终点事件的长期效益的降压药物，大多数临床治疗主要为不同种单药序贯治疗。流行病学研究和临床试验也一直致力于评估个体风险和确定合适的血压目标值。近年来，国内外学者一致认为高血压治疗的益处首先来自降压本身，而且一些临床试验和资料表明通常仅用一种单药治疗不可能达到血压目标值，降压药物的联合应用（包括单药联用和固定复方制剂）越来越引起重视[13]。

在患者治疗高血压过程中，所使用的不同降压药物之间会有相互作用，因此患者在使用多种降压药物时，应对药物成分进行了解，谨慎合理的使用，避免因药物互相作用使患者的身体出现不良症状和并发症的发生，确保在患者使用药物安全、可靠、有效[14-15]。而如何安全有效的联合使用降压药物仍是我们这些医疗工作者们思考和探讨的问题。

二、^范文提纲

1 绪论

1.1 研究背景

1.2 研究目的和意义

1.3 研究现状

2  基本概念

2.1 肾素-血管紧张素系统

2.2 RAS类常用降压药

2.3 药物相互作用

3 肾素抑制剂类

3.1 基本药理作用

3.2 不良反应

3.3 常用药物

3.4 与其他类降压药物的相互作用

3.5 与其他非降压药物的相互作用

4  血管紧张素转化酶抑制类

4.1基本药理作用

4.2不良反应

4.3 常用药物

4.4与其他类降压药物的相互作用

4.5 与其他非降压药物的相互作用

5 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类

5.1基本药理作用

5.2不良反应

5.3常用药物

5.4与其他类降压药物的相互作用

5.5 与其他非降压药物的相互作用

6 展望与总结

6.1 总结

6.2 展望未来

三、参考文献

[1] 杨宝峰. 药理学[M]. 8版. 北京: 人民卫生出版社, 2014: 220-224.

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