降血糖药物缓控释制剂的研究进展_开题报告

文献综述

（一）国内研究现状

糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病。根据国际糖尿病联盟（IDF）最新报告，2017年全球约4.25亿成人患糖尿病，预计到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿。其中，我国糖尿病患者达1.14亿人[1]，成年人糖尿病患病率为10.9%[2]，已成为糖尿病第一大国，所以急需新型的治疗方法来达到稳定的治疗效果。

缓控释制剂相对普通制剂在提高药效、减少药物毒副反应以及方便患者给药方面具有巨大的优越性。通过相关的研究发现，缓控释制剂的作用主要来自于相关的辅助材料，这种辅助材料在很大的程度上使得缓控释制剂发挥自身的功效。目前较为常见辅料是薄膜材料[3]。近年来糖尿病治疗中的控释制剂，主要包括多肽类药物的微球、纳米粒、和脂质体新剂型，以及双胍类和磺脲类缓控释剂型[4]。

口服降糖药物是2型糖尿病（T2DM）的主要治疗药物，其中二甲双胍是许多国家和国际组织推荐作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。磺脲类药物也是目前疗效肯定、应用最广泛的口服降糖药之一，格列齐特缓释片是第一种创新的亲水基质剂型降糖药，其有效成分的释放与人体血糖波动相吻合,确保胰岛素适时适量地分泌，相对普通片进一步提高了患者服药的依从性，更适合患者使用[5-6]，。

李心愿认为口服载胰岛素羧甲基壳聚糖纳米粒具有降血糖作用和显著的缓释作用,药理相对生物利用度高[7]。谢爽等人认为纳米粒子在改善口服胰岛素生物利用度,提高降血糖作用方面具有一定的优势[8]。

在中药治疗方面,消渴丸的降糖效果与格列本脲相当。与格列本脲相比，消渴丸低血糖发生的风险低，改善糖尿病相关中医症候的效果更显著。玉米、大豆、燕麦等常见谷物包含多种降血糖因子，其作用机理主要是通过和刺激胰岛B细胞增加血清胰岛素含量；增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗；或者延长消化时间等方式降低血糖[9]。

（二）国外研究现状  

窗体顶端

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 2017年美国糖尿病学会(ADA)在糖尿病医学诊疗标准增加新上市的胰岛素类似物的治疗作用。胰岛淀粉样多肽类似物-普兰林肽被美国 FDA批准用于成年1型糖尿病患者。该药通过延迟胃排空、减少胰高血糖素的分泌并饱腹感来降低血糖水平，并可减轻体重，减少胰岛素用量[10]。

2018年ADA指南建议，二甲双胍不能耐受时，可选择包括 SGLT-2i 在内的其它口服降糖药，SGLT-2i 还具有抑制钠离子重吸收、轻度利尿作用，以及减重作用，所以对于合并肥胖、高血压的 2 型糖尿病患者也是一剂良药[11]。美国 FDA 已批准恩格列净降低成人2型糖尿病合并 CVD 患者心血管死亡风险的适应症。欧盟委员会也批准了恩格列净具有控制血糖与降低心血管死亡风险的双重效用[12]。

（三）研究方向 

口服缓控释制剂的释药机制主要有扩散、溶蚀、溶出、渗透泵和离子交换等,常用剂型有骨架片、渗透泵片、胃滞留制剂、结肠定位制剂、定时脉冲胶囊等,最新的制备技术有纳米制剂技术、靶向制剂技术、固体分散技术和半固体制剂技术，口服缓控释系统的研究与开发已经成为缓控释制剂发展的一个重要方向,但作为一种新型给药系统仍需进一步研究[13]。

研究表明，联合用药对治疗糖尿病的效果更好,我国的研究显示在二甲双胍联用西格列汀的基础上加格列美脲、格列奇特缓释片、瑞格列奈或阿卡波糖后可以进一步降低HbA1c[14]。

在具有心血管高危风险的2型糖尿病患者中应用SGLT2抑制剂恩格列净或卡格列净的临床研究结果显示，该药物可使主要心血管不良事件和肾脏事件复合终点发生发展的风险显著下降，心衰住院率显著下降。研究报道，对于GLP-1受体激动剂其中利拉鲁肽、利司那肽和艾塞那肽在伴有心血管病史或心血管危险因素的2型糖尿病患者中应用，具有有益的作用及安全性[15].

（四）存在问题 

 针对市面上新剂型的降血糖药物，不管是多肽类、双胍类还是磺脲类，都面临着半衰期短、易失活等问题，想要确保药物的稳定性和更好地控制其体内释放并保证较好的生物利用度，还需要制药技术的进一步发展[4]。

恩格列净，属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。然而，恩格列净为难溶性药物，生物利用度低，影响药物疗效，产生许多不良反应。常规技术为改善制剂溶出度，会对原料进行微粉化或调整搅拌速度改变结晶的方式进行精制，以得到粒径较小的原料。但是微粉化或细化结晶的操作可能会存在有关物质增加的风险，或者改变原料的晶型，从而影响产品质量，带来潜在影响用药安全性的风险。因此，目前的恩格列净药物制剂仍有待改进[15]。

发展趋势 

目前中外对2型糖尿病非胰岛素治疗的药物出现多种新药如：GLP-1 受体激动剂、DPP-4 抑制剂、SGLT-2 抑制剂等。葡萄糖酸酶激动剂，胆汁酸螯合剂（考来维纶）、多巴胺-2 受体激动剂、11-β-羟化类固醇脱氢酶-1（11-β-HSD-1）等，都发现可改善糖代谢紊乱，降低血糖水平，但尚需要更多的临床研究和分析来证明其临床疗效及长远期安全性[16]。

李维辉认为由于糖尿病病因复杂，具有进展性特点，新靶点药物具有很大的潜力，而DPP‐４抑制剂具有强效降糖，保护胰岛功能，可延缓疾病进程，安全性好等治疗优势而备受关注，成为当今糖尿病药物治疗的新焦点[17]。

二甲双2018年美国内分泌学会（ENDO）发布研究表示，二甲双胍治疗可能改善多囊卵巢综合征（PCOS）患者，降低流产及早产风险，但对后代影响尚不清楚。也不能预防妊娠糖尿病[18]。

二、^范文提纲

引言

介绍缓控释制剂

缓控释制剂的剂型

缓控释制剂的载体

二、简述主要降血糖药物

（一）胰岛素类

（二）口服类

三、胰岛素及其类事物

（一）胰岛素微球制剂

（二）胰岛素脂质体制剂

（三）胰岛素纳米粒制剂

（四）胰岛素经皮给药

（五）胰岛素类似物

四、磺脲类

（一）格列齐特缓释片

（二）格列吡嗪控释 

五、二甲双胍类

（一）盐酸二甲双胍缓释片

（二）二甲双胍的联合用药

六、展望

三、参考文献

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