克拉霉素联合用药中的药物相互作用研究_开题报告

（一）克拉霉素联合用药的普遍性

克拉霉素又名甲氧基红霉素，为14元环半合成红霉素衍生物，其化学结构为红霉素A6位上的羟基改为甲氧基。红霉素的水溶性小，所以只能口服，酸性条件下不稳定，容易被胃酸破坏，克拉霉素相较红霉素对酸的稳定性增强，口服吸收好，食物可增加克拉霉素吸收。其作用机制是不可逆地结合到细菌细胞核蛋白50S亚基的靶位上，阻断转肽的作用和RNA的移位过程，阻止肽链延长，使得细菌蛋白质不能合成而产生抗菌作用。抗菌谱上克拉霉素对大多数的革兰阳性菌，一些革兰阴性菌和厌氧菌都有效，通常为抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。

在某些疾病的治疗中，克拉霉素和其它药物联用比单用其它药物有更好的疗效因而被广泛应用。

比如克拉霉素与阿莫西林，奥美拉唑联用治疗幽门螺旋杆菌所致胃溃疡。奥美拉唑为质子泵抑制剂，在常规药物治疗中可阻断壁细胞的泌酸功能，同时可降低胃蛋白酶活性对凝血功能的影响，有助于胃粘膜屏障的重建和抑制出血，使溃疡面的愈合速度加快，防止胃粘膜病灶所形成的血凝块被胃蛋白酶所消化。在克拉霉素、阿莫西林、奥美拉唑三联疗法应用中，阿莫西林对幽门螺旋杆菌有较高敏感性，克拉霉素对幽门螺杆菌也有较好的靶向作用，甚至达到杀灭幽门螺旋杆菌的目的。幽门螺旋杆菌感染是胃溃疡的主要病因之一，而三联疗法能有效根除幽门螺旋杆菌，促进胃溃疡面缩小及有效修复，控制炎性细胞浸润，改善胃溃疡基本临床症状。单用奥美拉唑效果不及三联疗法。

如发生菌膜病后可采用易透过细菌生物膜的抗菌药物来治疗，其中特别以克拉霉素的作用较为突出，对非粘液型的铜绿假单胞菌多糖物质和粘液型铜绿假单胞菌藻酸盐的合成都有抑制作用。一研究发现用左氧氟沙星或克拉霉素治疗两者合用才具有良好的抑制作用，单用不能抑制菌膜形成。

治疗儿童慢性鼻窦炎，小剂量克拉霉素与布地奈德联用是一种安全有效的方法。克拉霉素在减少鼻腔分泌物的粘稠度和数量上有好的疗效，但是在发病黏膜水肿和肿胀方面的作用有限。布地奈德具有抗炎、抗水肿作用，可在炎症的各个阶段发挥效应。联合用药能起到协同治疗作用优于单独用药。

（二）克拉霉素联合用药的不良相互作用及其机理

越来越多的事实表明，许多药物相互作用的原因有代谢改变导致和转运体的活性改变造成。

分布于机体正常组织的P-糖蛋白在其底物的吸收、分布和排泄等过程中发挥着重要作用。P-糖蛋白的作用是将药物 (包括其他化学物质)从细胞内主动转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。胃肠道的P-糖蛋白降低其底物的吸收、减少底物生物利用度。肠道和肝脏中的P-糖蛋白增加药物的非肾清除，增加随粪排泄量。肾小管上皮细胞上的P-糖蛋白则增加肾清除。P-糖蛋白具有饱和性，可介导体内多种药物间的相互作用。克拉霉素为P-糖蛋白抑制剂，胃肠道，肠道，肝脏，肾小管等器官的P-糖蛋白都可能被克拉霉素抑制。所以克拉霉素与某些P-糖蛋白底物联用时，在胃肠道由于P-糖蛋白被抑制使得底物的吸收增加，生物利用度加大，在肠道和肝脏由于P-糖蛋白被抑制使得非肾清除减少，在肾小管上皮细胞由于P-糖蛋白被抑制使得肾清除减少。这样克拉霉素就会增加P-糖蛋白底物的吸收并减少排泄。

CYP3A4是人类身体里一种重要的酶，主要存在于肝脏和小肠，参与多种药物的代谢使药物失活，是引起药物相互作用的重要原因。克拉霉素为CYP3A4酶强抑制剂，与某些CYP3A4底物联用会抑制CYP3A4底物的代谢，增加底物浓度，延长底物作用时间。

另外，由于CYP3A4与P-糖蛋白在底物存在显著的重叠性，而且两者在小肠 、肾和肝可联合表达， 因此，一些药物相互作用的发生机制与对CYP3A4和P-糖蛋白共同诱导或抑制有关。克拉霉素是CYP3A4和P-糖蛋白的双重抑制剂，它在胃肠道疾病特别是幽门螺旋杆菌感染治疗中较为常用。许多幽门螺杆菌感染患者同时患多种其他疾病，可能接受多重药物治疗，合并用药时可能产生复杂的、显著的相互作用。

常见的经过CYP3A4代谢的药物有阿托伐他汀，环孢素A，华法林等，与克拉霉素联用时，克拉霉素会通过抑制CYP3A4，从而抑制这些药物的代谢使之血药浓度增高，发生严重不良反应。

克拉霉素对厌氧菌迟缓真杆菌的杀菌作用很强，肠道菌群中灭活地高辛的厌氧菌迟缓真杆菌会被克拉霉素杀灭，使地高辛灭活作用受到抑制，进而增加地高辛的生物利用度。同时地高辛的吸收排泄受P-糖蛋白影响，与克拉霉素联用会抑制P-糖蛋白参与地高辛的肾小管分泌，减少地高辛的尿中排泄量，吸收增加排泄减少导致血中地高辛的浓度上升，引起中毒。

他克莫司口服后在体内的吸收亦受到 P- 糖蛋白的影响，他克莫司代谢则主要受到肝脏和小肠中CYP3A 酶系的影响。他克莫司同时还是 CYP3A4酶的抑制剂。克拉霉素是 CYP3A4酶的底物，同时克拉霉素也是P- 糖蛋白和CYP3A4酶的抑制剂。克拉霉素能大大增加他克莫司的吸收并减少他克莫司的代谢，最终导致他克莫司的血药浓度远远超过正常值对机体各系统产生损害。

已有报道克拉霉素和卡马西平合用，卡马西平的血药浓度会升高，这种相互作用由卡马西平环氧化物形成的生化抑制所导致。而克拉霉素与钙通道阻滞剂合用会增加患者急性肾损伤的风险，低血压入院和全因死亡率风险。

（三）研究的意义

两种或两种以上药物同时或先后使用时会发生作用增强，作用减弱或出现新的作用。作用加强意味着疗效提高毒性加大，作用减弱意味着疗效降低毒性减轻。我们一般不不希望药物联用，我们不喜欢药物发生的相互作用，一种药能解决的问题，我们不要用多种药，但多药联用是现代药物治疗的突出特点，有时我们也会因为多种疾病而使用多种药物。

克拉霉素可单用或者与其他药物联用用于许多疾病的治疗，克拉霉素还是对青霉素过敏患者的首选药物。因为克拉霉素比较常用，同时克拉霉素与有很多药物有相互作用，经常有克拉霉素引起其它药物发生比较危险的不良反应的事件。

对此我们有必要熟悉克拉霉素和其他药物的相互作用，在使用克拉霉素时应了解是否在使用会与克拉霉素发生不良反应的其他药物，趋利避害，提高疗效缩短疗程，尽可能减少不良反应给人体造成伤害，延缓机体耐受性或病原体产生耐药性，提高合理用药水平。

二、^范文提纲

1克拉霉素药理特性

1.1抗菌机制

1.2抗菌活性

1.3药代动力学

2联用克拉霉素提高疗效的临床应用

2.1克拉霉素与阿莫西林，奥美拉唑联用治疗幽门螺旋杆菌所致胃溃疡

2.2克拉霉素与氟氧沙星联用抑制细菌生物被膜作用

2.3克拉霉素与布地奈德联用治疗慢性鼻窦炎

3常见与克拉霉素联合用药的不良相互作用及作用机理

3.1克拉霉素联合用药的不良相互作用产生机理

3.2常见的与克拉霉素联用产生不良相互作用的药物

4研究的意义

三、参考文献

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