中枢神经系统退行性疾病药物治疗及机制研究_开题报告

    中枢神经系统退行性疾病目前包括12种，大多呈进行性发展，是一类病因学和发病机制尚不清楚的疾病。其病理特点为具有特性功能的神经核团发生萎缩和神经元丢失。这种神经元的丢失通常伴有星形胶质细胞增生、神经胶质过多症以及特定的神经病理标记，突出病例如阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）的老年斑、帕金森病（Parkinson’s disease,PD）的路易小体。[1]

（一）阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）

（1）国内研究现状

     在我国有关阿尔茨海默症的危险因素的研究已有很多报道，包括环境因素、遗传因素以及这二者相互作用和AD的关系。[2]阿尔茨海默症是一种严重的中枢神经系统退行性疾病，严重损害病人的认知功能，造成生活自理能力的障碍和精神行为的异常。[3]我国统计结果显示，65 岁以上老人中有约10 %、85 岁以上老人中有50 %患有该病。因此，不应把AD 看作是正常的衰老过程，它是一种进行性、不能治愈的神经系统退行性疾病［4］ 。目前，AD 的病因学和发 病机制尚不清楚。根据其病理生理特点，很多方法可改善AD 患者的记忆和认知功能，阻止或延缓发病及疾病进展。通过近几年的研究发现，很多因素在AD的发病过程中起着至关重要的作用，特别是对淀粉样蛋白形成、沉积和毒性的研究、蛋白水平和基因水平抑制剂的研究、免疫疗法以及中医传统药物、神经营养素的使用等等，使AD的治疗前景出现一线曙光。[3]

目前淀粉样级联学说受到了越来越多的研究人员的重视，针对Aβ的产生、聚集、增加降解、减少对神经元的毒性方面的研究都取得了令人鼓舞的结果。[3]

（2）国外研究现状

     随着世界范围额迅速老龄化，21世纪重要社会学经济问题是如何应对阿尔茨海默症。在国外临床上已经使用阿尔茨海默病知识测评量表。

     国外阿尔茨海默病知识测评量表有多种，如阿尔茨海默病知识测试（Alzheimer＇sDiseaseKnowledgeTest，ADKT）、记忆损失和护理知识（Knowledgea-boutMemoryLossandCare，KAML－C）、老年痴呆症测验（TheDemen-tiaQuiz，DQ）、阿尔茨海默病知识测评量表（Alzhei-mer＇sDiseaseKnowledgeScale，ADKS）等。其中以阿尔茨海默病知识测评量表（ADKS）应用最为广泛。

    美国华盛顿大学BrianCarpenter教授多年从事痴呆患者相关的心理卫生研究，于2009年研制成功了阿尔茨海默病知识测评量表，用来反映当今人们 对AD知识的了解程度。ADKS是目前最新、最权威的阿尔茨海默病知识测评工具。其中ADKS所包含阿尔茨海默病知识量表可以在很多情景下测试人们对AD知识的掌握情况。例如，通过广泛社区居民样本测试ADKS以评估公共信息活动的有效 性；同样， 给医疗卫生和社会服务工作人员测试ADKS，可以查明教育需求或提示教育工作的成功；ADKS可用于痴呆患者及照料者，可以判断他们痴呆知识评估方法的正确与否；ADKS还可以用于老 年性痴呆支持小组，以指导心理教育工作。另外，研究人员可以使用ADKS检查对AD的熟悉情况， 依据研究者研究问题的不同， ADKS既可作为预测变量（自变量），也可作为结局变量（反应变量）。 [5]     

（二）帕金森病（Parkinson’s disease,PD）

（1）国内研究现状

     帕金森病临床特征主要表现为经典的“四主症”：静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势调整障碍。另外，多项研究已明确帕金森病的非运动症状：包括神经精神症状、自主神经功能失调、睡眠障碍、感觉障碍和认知功能损害等。其中，认知障碍表现在言语障碍、视空间障碍、额叶功能障碍、痴呆与智能改变等。[6]

     在国内治疗帕金森病主要是药物治疗。60年代开始的左旋多巴替代疗法到目前为止一直是治疗PD的最基本的方法。但药物的替代治疗只能改善症状， 不能控制帕金森病的进展， 且随着药物应用时间的延长和用量的加大， 其治疗作用减小， 毒副作用增大。抗胆碱药作为左旋多巴的替代品，适用于轻症及不能耐受左旋多巴的帕金森病患者。近些年神经元保护剂受到广泛重视，但许多尚处在研究阶段，目前的效果不佳。抗凋亡治疗成为帕金森病治疗的新热点，但还处于实验阶段，随着研究的不断深入，这些措施将成为临床治疗手段，为PD的治疗提供美好的前景。[6]在药物治疗的同时还配合手术治疗，定向苍白球、丘脑毁损手术是治疗PD的主要方法之一，但是手术定位不准确造成的视野缺损、偏瘫等，手术创伤引发的吞咽困难、嗜睡、癫痫、脑出血等并发症问题不容忽视[7]。脑深部电刺激治疗帕金森病，明显提高该病的临床缓解率，减少副作用，但也存在严格的适应症，费用昂贵。     

近年来，我国在中医学对于PD发病机制的认识不断深入。中医对振颤性病证的治疗已有很久的历史，帕金森病属中医学中“风病”、“颤振”、“振掉”等范畴，其病理基础是年老体衰，气血亏虚，气血阴阳失调所致。中医对帕金森病的治疗常能收到较好的疗效。[8]

     在国内中医学对帕金森病的研究还在提升，在临床治疗方面的原则是综合治疗，更多的临床治疗以药物治疗为首选。

（2）国外研究现状

     帕金森病在国外的治疗通常是药物治疗和手术治疗。在临床上治疗帕金森病的药物很多，举例来说，比如安坦，对控制震颤效果好，价格便宜，但是这种药物的副作用多。比如美多巴，治疗帕金森病的核心药物，一般来讲，初期症状较轻的患者，可能服用单一药物就可有效控制症状，而随着时间推移，病情进展，往往需要综合调药，多种药物配合服用，美多巴是核心药物，但并不是服用越多越好，严重副作用是产生运动并发症，如开关现象，异动症等。[9]

经常讲帕金森病药物治疗“蜜月期”是3~5年时间，之后药物疗效会出现下降，药物并不能阻止和改变疾病的进展，所以才需要手术治疗。国外临床手术主要有细胞刀微创手术（脑立体定向手术）和脑深部核团电刺激术（DBS），[10]前者经济，后者昂贵。各有各的优势。

国外在药物治疗和手术治疗的同时还进行康复治疗、心理治疗及护理等综合治疗，每个治疗都发挥着重要的作用。

  

二、^范文提纲

1中枢神经系统退行性疾病概述

2中枢神经系统退行性疾病主要病症

2.1阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）

2.2帕金森病（Parkinson’s disease,PD）

2.3肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）

2.4亨廷顿病（Huntington disease,HD）

3主述中枢神经系统退行性疾病（阿尔茨海默症）

3.1临床表现

3.2发病机制

3.2.1β淀粉样蛋白学说

3.2.2tau蛋白异常磷酸化学说

3.2.3中枢神经递质代谢障碍学说

3.2.4其他

3.3药物治疗

3.3.1作用于胆碱能系统药物

     （1）胆碱酯酶抑制剂

     （2）作用于NMDA受体的药物

     （3）作用于M1受体的药物

3.3.2抑制Aβ异常聚集的药物

3.3.3 tau蛋白过磷酸化抑制剂

3.3.4其他类药物

     （1）抗氧化剂

     （2）抗炎药物

     （3）钙离子拮抗药

     （4）降胆固醇药物

3.3.5中药类

4主述中枢神经系统退行性疾病（帕金森病）

4.1临床表现

4.2发病机制

4.2.1自由基损伤学说

4.2.2线粒体功能异常

4.2.3兴奋性神经毒性作用

4.2.4细胞凋亡

4.2.5神经胶质细胞的免疫调节机制

4.2.6神经营养因子

4.3药物治疗

4.3.1多巴胺前体药

4.3.2左旋多巴的增效药

（1）氨基酸脱羧酶抑制剂

（2）MAO-B抑制药

（3）COMT抑制药

4.3.3多巴胺受体激动药

4.3.4其他药物

（1）促多巴胺释放药

（2）抗胆碱药

5总结和展望

三、参考文献

[1]龙彩瑕，李俊发.中枢神经系统退行性疾病研究概述[J].基础医学与临床，2005，25(8):673-678.

[2]洪震.我国阿尔茨海默病的研究现状及展望[J].中华神经科杂志，2001,34,(4):193-195.

[3]胡海涛，董伟疆.阿尔茨海默病防治研究的现状与展望[J].西安交通大学学报(医学版) , 2007 , 28 (1) :1-5.

[4]]陈彪,马秋兰. 阿尔茨海默病病因学研究进展及治疗展望[J] .中华神经科杂志2003, 36(2) :158.

[5]罗涛,段晨.阿尔茨海默病的国内外现状及研究意义[J].临床医药实践 , 2013 , 22 (11) :839-840.

[6]王丽娟.帕金森病的国内外治疗进展[J].中国保健营养旬刊 , 2013 (7) :114-116.

[7] 卢芳，刘树民等， 帕金森病的最新国内外研究进展[J].中国老年学杂志2009，29（9）： 1171-1174.

[8]李如奎.帕金森病的中医辨证治疗[J].全国中西医结合神经系统疾病学术研讨会 , 2002. 

[9]赵春玉，闵连秋等.小剂量美多巴、左旋多巴、安坦联合治疗帕金森病的临床观察[J].中国综合临床, 1997 (2) :126-126.

[10]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森治疗指南（第二版）[J].中华神经科杂志，2009,42(5):352-355.