慢性淋巴细胞白血病的药物治疗_开题报告

一、文献综述

摘要

过去的10年，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗策略已发生变化，其疗法已有长足进展，即从仅可治标性缓解病痛发展到能致病情完全缓解、最大限度根除疾患和提高存活率。早期研究发现，B 细胞受体（BCR）信号通路与 CLL 的发生和发展以及治疗后的高反应率与病情持续缓解有关联。鉴于此，靶向 BCR信号通路的小分子药物得以快速发展。Imbruvica（ibrutinib）是首个口服Bruton 酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，经快速审批上市，用于治疗复发/顽固性恶性淋巴瘤，但其长期生存率数据目前尚不成熟。眼下，新疗法面临着多个挑战：其需提供更高的反应率，特别是对老年患者和具并发症及高危患者，且需克服当前疗法造成的耐药性。目前，唯一的 CLL 根治疗法是同种异体造血干细胞移植（HSCT），但其并不适用于大多数 CLL 患者。而目前 CLL 的标准治疗方案是化学免疫疗法，适用于小于 65 岁的患者，但老龄或高危患者的治疗选择是有限的。因此，最终的问题是针对CLL的小分子疗法是否能达到根治目的，期望随着在鉴定与CLL发病机制和预后相关的细胞遗传学及分子变化方面取得进展，能促进下一代靶向疗法的快速发展。新型靶向性小分子抑制剂，如Imbruvica、idelablisib和venetoclax已展现出对 CLL 的显著治疗作用。

引言

CLL是欧美国家最常见的成人白血病，占所有白血病的近30%，CLL主要发生于老年人群，初诊时＞85%的患者＞55岁，中位年龄72岁。CLL在包括我国在内的亚洲国家相对少见，中位发病年龄约65岁。在CLL发病中遗传因素比环境因素起到更重要的作用。男性发病率高于女性，男女比例为1.5～2∶1。95 %患者的该肿瘤来源于B淋巴细胞 (B CLL) ,仅有一小部分是由T淋巴细胞 (T CLL)恶性转化而来。世界卫生组织分型中，CLL特指肿瘤性B细胞疾病，而以前的T细胞CLL(T-CLL)现归为T幼稚淋巴细胞白血病(T prolymphocytic leukemia，T-PLL)。

国内研究现状

我国对CLL的认识：CLL是B系淋巴细胞克隆性增殖，在淋巴组织、骨髓和外周血克隆性蓄积，终致正常造血功能衰竭的血液肿瘤，年发病率3～5/10万人， 以老年患者居多。本病常因血液常规检查偶然发现，临床多表现为疲乏、潮热、 盗汗、消瘦、淋巴结或肝脾肿大、贫血、出血、感染等;血常规检查一般提示外周血白细胞增多，淋巴细胞比例在 50% 以上以成熟小淋巴细胞为主;骨髓像多见淋巴细胞显著增多，以成熟淋巴细胞为主，幼稚淋巴细胞＜55%;免疫表型以CD19、 CD20及CD5共表达为特征;多见染色体异常。目前,免疫化学治疗依旧是慢性淋巴细胞白血病患者的标准一线治疗方案。

西医认为本病并非一经明确诊断即需采取治疗措施，其间存在着空白期， 患者对此策略存在很多疑虑， 可能导致不良情绪的产生。而中医在此阶段可以发挥重要作用， 通过辨证论治改善患者的整体状况，从而有利于稳定病情、 延缓疾病进展， 帮助患者树立战胜疾病的信心。

根据临床表现，慢淋可归属于中医学“痰核”、“瘰疬”、“虚劳”、“血证”、“积证”等范畴，为本虚标实之证。人体正气亏虚，易伤于外感、七情， 邪毒乘虚侵犯人体，深入骨髓;邪毒炽盛，复伤脏腑气血，出现肺、脾、肝、肾四脏功能障碍。肺气不足，卫外功能失司，则见疲乏、易感染;脾气不足、气血生化乏源，则见贫血、消瘦;脾气失于统血，则有出血见症;水湿失于运化，则致痰湿内生;肝肾阴虚、虚火耗伤津液，则见潮热、盗汗、消瘦;虚火灼津为痰，则淋巴结肿大;虚火迫血妄行，则见出血;脏腑功能失调、气血运行失常，则气滞痰凝血瘀，见肝脾肿大。本病早期多因虚致病，后期则因病致虚，形成恶性循环。《内经》谓:“正气存内，邪不可干。”故本病临床应该以扶正补虚为第一大法， 同时结合其他治法综合治疗。

国外研究现状

慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia,CLL)在西方发达国家中发病率很高。慢性淋巴细胞白血病是一种以成熟B淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织蓄积，并产生相应临床症状的慢性淋巴细胞增殖性疾病。细胞凋亡的抑制和抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2基因的表达上调是B淋巴细胞主要的病理生理机制。细胞凋亡和细胞周期的功能失调是临床应用传统的化学疗法不能治愈慢性淋巴细胞白血病的主要原因。

近年来 ,在研究慢性淋巴细胞白血病病理改变的分子基础及探索新的治疗策略等方面取得了许多进展。大部分 CLL呈慢性、惰性过程，因此在治疗前必须详细评估患者是否具有治疗指征，对于不具有治疗指征的CLL患者过早的干预不能治愈疾病，并且容易导致治疗相关毒副作用，不宜过早进行治疗，而应先观察疾病变化。一旦决定开始治疗，即应对患者全面评估。对于一般状态较好的患者，可以考虑多药联合的治疗策略; 对于一般状态较差的患者，以低强度治疗为主;而对于具有高危遗传学和分子生物学特征的CLL患者，则采用更加积极的治疗策略。化疗药物抑制恶性肿瘤的机制包括诱导肿瘤凋亡、阻滞肿瘤细胞周期等。其中，诱导肿瘤细胞凋亡是一种抑制甚至杀灭肿瘤细胞的有效手段，主要有死亡受体通路、线粒体通路和内质网通路 3条信号通路参与该过程。B淋巴细胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）家族蛋白成员是线粒体凋亡通路的重要调节因子，如Bad、Bax 等可以促进凋亡，Bcl-2、Mcl-1等可以抑制凋亡。Bcl-2家族抑凋亡蛋白的过表达往往使肿瘤细胞能逃避凋亡以及对多种抗肿瘤药物产生耐药。Bcl-2抑制剂是能诱导肿瘤细胞凋亡的一类新型抗肿瘤药物。

随着对CLL病因和疾病发展认识的不断深入,治疗的手段逐渐倾向于开发一类靶向CLL恶性B细胞关键酶类的化学药物,而对于这些药物的作用机制和对免疫系统的影响还需要深入研究。

本文将结合临床数据详细讨论几种在国外正在研究或已被批准用于CLL治疗的药物，包括新的抗CD20单克隆抗体（Ofatumumab和Obinutuzumab）、磷酸脂酰肌醇３-激酶抑制剂（Idelalisib）、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Ibrutinib）、多酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼、B淋巴细胞瘤2（BCL-2）抑制剂（维奈托克( venetoclax)是第一个靶向 B 细胞淋巴瘤因子 2( BCL-2) 的选择性抑制药）等。

二、^范文提纲

1 新型抗CD20单克隆抗体

1.1 Ofatumumab（中文名奥法木单抗）

1.2 Obinutuzumab

2信号传导抑制剂

2.1磷酸脂酰肌醇３-激酶抑制剂Idelalisib（中文名艾德拉里斯）

2.2布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib（中文名依鲁替尼）

2.3多酪氨酸激酶抑制剂 达沙替尼

3 B淋巴细胞瘤2（BCL-2）抑制剂

3.1 venetoclax（中文名维奈托克）

结论与展望

三、参考文献