苯甲酸阿格列汀合成路线的研究_开题报告

                             文献综述

近年来，随着社会经济条件的改善，糖尿病已经成为世界范围内的一种流行病。它已经成为继肿瘤疾病，心血管疾病之后又一严重威胁人类健康的非传染性疾病。糖尿病的显著特征是其有高致死、致残率和高医疗花费的特征，因此，该病已经成为多数国家需要面对的医疗健康问题。2000年，全球范围内糖尿病总人数约为1.5亿，预计到2025年将增加至3亿，并且主要集中在发展中国家，尤其以亚太地区为最多，而我国作为亚太地区最大的发展中国家，表现更为明显，随着人们生活水平不断地提高，饮食结构的改变，劳动强度降低，截止2003年，中国已经成为糖尿病第二大国，每年新增糖尿病患者120.5万人，且青少年患2型糖尿病的比例明显增加，因此糖尿病患病率的增长不容忽视。

虽然从理论上说2型糖尿病是可以治愈的，而且临床上的却也有治愈的先例，但只是极少数的个例，大部分的患者只能通过终身用药来缓解病情。这一点从2型糖尿病药物逐年上涨的销售情况就可以看出。近些年来，糖尿病药物的销量在世界市场所占份额越来越大，截止2008年，全球糖尿病市场总销售额就高达240亿美元，从治疗糖尿病的各类药物的分配来看，口服药物的市场份额较胰岛素制剂略高。近20年来我国糖尿病增长了将近6倍，故而糖尿病药物在中国市场销售也呈现快速增长趋势，因为糖尿病用药领域已经被各大药企视为竞争的重要领域。

随着糖尿病检测手段的改进，人们越来越深入了解了糖尿病的发病机制，以此为基础，药物研发的工作人员通过坚持不懈的努力，截止目前为止，已经研究开发了多种类型的糖尿病药物，主要包括以下几种：双胍类（二甲双胍）、a-糖苷抑制剂（阿卡波糖）、胰岛素分泌剂（磺脲类）、胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（西格列汀）、中药降糖药等。经过多年的临床实践及应用，这些药物在临床已经得到了包括医师和患者在内的一致肯定。

苯甲酸阿格列汀，英文名字：alogliptin benzoate，商品名：Nesina，化学名：2-［［6［( 3Ｒ) 3-氨基1-哌啶基］3，4-二氢3-甲基2，4-二氧代1 ( 2H) -嘧啶基］甲基］苯甲腈苯甲酸盐;；分子式：C18 H21 N5O2·C7H6O2   分子量：461. 51；CAS号：850649626；     

苯甲酸阿格列汀是由日本 Takeda 公司研发的一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，于2010年4月获得日本厚生劳动省上市批准，2013 年1 月获美国 FDA 批准上市。是我国目前已经获得批准的第五个二肽基肽酶Ⅳ抑制剂。

苯甲酸阿格列汀是口服有效的特异性二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，能增强胰高血糖素样肽1的活性，通过维持体内胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效，降低2型糖尿病病人的高血糖水平。临床可以单独使用也可以和其他降糖药联用，该药单独使用有良好的耐受性，不易产生抗性，且不良反应发生率低，与其他降糖药相比较，苯甲酸阿格列汀没有剂量限制毒性，在多剂量给药时，没有出现药物蓄积现象，肝肾功能不全的病人也没有调整剂量的必要，同时，药动学上的结果显示也不受摄入食物的影响，此外，在研究中也没有发现严重的不良反应或者死亡案例。它最大的优点在于其具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药物是没有活性的，因此不会导致低血糖。口服易吸收，与注射剂相比，大大减轻了病人的痛苦。但是目前国内市场上大多数苯甲酸阿格列汀都是从日本进口，这大大增加了患者的用药成本，所以要对其合成的工艺进行研究，筛选出一套合适的工艺。

                             ^范文提纲

 1 摘要

 2 文献综述

 3 阿格列汀合成路线合成条件的探索

   3.1  合成路线一

   3.2  合成路线二

   3.3  合成路线三

 4 综合评估确定合成路线

 5 阿格列汀的合成

   5.1  2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢—2H-嘧啶1基甲基）苄腈的合成

   5.2  2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢—2H-嘧啶1基甲基）苄腈合成条件优化

   5.3  阿格列汀游离碱的合成

   5.4  阿格列汀游离碱合成条件优化

   5.5  阿格列汀游离碱的初步纯化

   5.6  苯甲酸阿格列汀的合成

   5.7  苯甲酸阿格列汀合成条件的优化

 6 终产物苯甲酸阿格列汀的质量检测

   6.1 对照，hplc，内标法测定含量

 7 实验仪器

   7.1  实验室仪器的来源及规格   

   7.2  原料药的来源与级别

 8 参考文献

 9 致谢

                           参考文献

                                       

1 刘昭文，吴龙火，王恩军． 苯甲酸阿格列汀的合成［J］.海峡药学， 2011，23(9):214－215．

2 赵兴旺，吴冰，赵临襄．阿格列汀（Alogliptin）［J］．中国药物化学杂志，2013，23（4）：337

3张淑芳，治疗糖尿病的新药NESINA获批在日本上市［J］21中国执业药师,2010,12(6):541

4周映红,黄文龙,张惠斌,等 1GLP-1受体激动剂及DDPIV抑制剂的研究进展［J］ 21中国药科大学学报,2008,39(5):385-3911

5 王珊，范鸣，抗二型糖尿病药物---阿格列汀，药学进展，2008，37（7）：326-327 

6 安富荣，崔岚，王勤，治疗二型糖尿病新药二肽基肽酶-4抑制药阿格列汀，中国药师，2012，15（1）：116-118

7 崔翼，罗邻涛，周定康，刘三勇，一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺，中国专利，201210510718.6,2012-12-04

8 马罗姆，米垂斯基，如博诺夫，制备阿格列汀的方法，中国专利，201080013649.7,2010-03-25

9 赵兴旺，吴冰，赵临襄. 阿格列汀［J］.中国药物化学杂志 2013年4期

10 史丙月，郭新亮，王方. 苯甲酸阿格列汀[J]. 《药学研究》 2015（1）55-56    

11 赵哲，丁怀伟，赵明明，元月 苯甲酸阿格列汀的工艺研究［J］2014（10）1352-1353 

12 常向云，范玲，孙侃.糖尿病的治疗现状与糖尿病教育［J］.医学与哲学，2006,27（3）：16-18  

13 田凤华.中国糖尿病现状及初步分析［J］.中华流行病学杂志，1998,19（6）：361-362

14 李梅梅.口服糖尿病药物的市场分析［J］.中国医药报，2009-11-9

15 陈宝兴，唐玲，陈慧云，2型糖尿病并发症对患者治疗费用的影响评估［J］.中国糖尿病杂志，2003，11：238-241

16 王欣，李游，桂辛蕊，程先超.二肽基肽酶-4及其抑制剂的研究进展［J］，中国药学杂志，2013,48（21)：1789-1796

17 徐佳骏，崔岚，沈金芳.治疗2型糖尿病的新药Alogliptin［J］.中国新药与临床杂志，2009,28（1）：66-69